5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: alfa glukozidaz inhibitörü ATC kodu: A10BF01

Etki mekanizması

GLUCOBAY® Tabletlerin etkin maddesi olan akarboz, mikrobiyal orijinli bir psödotetrasakkarittir. Akarboz insüline bağımlı ve insüline bağımlı olmayan diyabetin tedavisinde kullanılır. Test edilen bütün türlerde ince bağırsaklarda aktivitesini gösterir. Akarboz, etkisini ince bağırsaklarda disakkarit, oligosakkarit ve polisakkaritlerin parçalanması ile ilgili intestinal enzimleri (a-glukozidaz enzimleri) inhibe ederek gösterir. Böylece doza bağlı olarak karbonhidratların sindirimi gecikir, en önemlisi glukozun açığa çıkması ve kana karışması yavaşlar. Bu etkisi ile akarboz yemeklerden sonra görülen, kan şekeri artışını azaltır. İnce bağırsaklardan glukoz alımının akarboz ile dengelenmesi sonucu, gerek günlük kan şekerindeki oynamalar, gerekse ortalama kan şekeri düzeyi azalır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Akarboz farmakokinetiği, sağlıklı gönüllüler üzerinde 200 mg işaretli madde oral yoldan verilerek araştırılmıştır.

Emilim:

Toplam radyoaktivitenin (inhibitör madde ve herhangi bir bozunma ürününün toplamı) ortalama % 35’i 96 saat içinde böbreklerden atıldığından, absorbsiyon derecesinin bu civarda olduğu farzedilmiştir.

Plazmada total radyoaktivite konsantrasyonu iki pik halinde görülmüştür. İlk pik 1.1±0.3 saat sonra 52.2 ± 15.7 |ig/L ortalama akarboz konsantrasyonuna eşdeğerdir. Bu değer inhibitör maddenin konsantrasyon verileri (2.1 ± 1.6 saat sonra 49.5 ±26.9 ug/L) ile uyumludur. İkinci pik ise ortalama 586.3 ± 282.7 |ig/L konsantrasyona eşdeğer olup, bu değere 20.7 ± 5.2 saatte

ulaşılmıştır. Total radyoaktivitenin tersine inhibitör maddenin maksimum plazma konsantrasyonu 10-20 misli düşüktür. Yaklaşık 14-24 saat sonraki daha yüksek olan ikinci pikin, ince bağırsakların daha derin kısımlarındaki bakteriyel yolla bozunma ürünlerinin absorbsiyonuna bağlı olduğuna inanılmaktadır.

Biyoyararlanımı sadece % 1-2’dir. Akarboz bağırsakta sadece lokal olarak etki ettiği için, inhibitör maddenin bu son derece düşük sistemik yararlanımı arzu edilir bir özelliktir. Bu nedenle, bu düşük biyoyararlanımın terapötik etkiyle hiçbir ilişkisi bulunmamaktadır.

Dağılım:

Sağlıklı gönüllülerde plazma konsantrasyonu grafiğinden hesaplanmış bağıl dağılım hacmi 0.32 L/kg’dır ( i.v. dozu, 0.4 mg/ kg vücut ağırlığı).

Biyotransformasyon:

İnhibitör maddenin plazma eliminasyon yarı ömrü dağılım fazı için 3.7 ± 2.7 saat, eliminasyon fazı için 9.6 ± 4.4 saattir.

Eliminasyon:

İdrarda bulunan inhibitör maddenin oranı, verilen dozun;% 1.7’si olarak bulunmuştur. Aktivitenin % 51’i ise 96 saatte feçesle elimine edilmiştir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite

Oral veya intravenöz uygulanmış akarboz ile ilgili akut toksisite çalışmaları fare, sıçan ve köpeklerde yapılmıştır. Sonuçlar özet olarak aşağıdaki tabloda verilmiştir.

1 Erkek

2 Dişi

3 65000 SIU (sakkaroz inhibitör ünitesi) yaklaşık 1 g ürüne eşdeğerdir.

Bu sonuçlara göre tek oral dozdan sonra akarboz non toksik olarak tanımlanabilir. 10 g/kg dozdan sonra bile LD50 değeri tayin edilememiştir. Ayrıca herhangi bir türde araştırılan dozlarda zehirlenme belirtileri görülmemiştir.

Madde i.v. uygulamadan sonra pratik açıdan non-toksik bulunmuştur.

Subkronik toksisite

Sıçanlar ve köpekler üzerindeki tolerans çalışmaları 3 ay boyunca yapılmıştır. Sıçanlarda kullanılan akarboz dozları p.o. 50-450 mg/kg’dır. Bütün hematolojik ve kimyasal parametreler, akarboz verilmeyen kontrol grubu ile karşılaştırılmış ve değişmeden kaldığı görülmüştür. Sonrasında yapılan histopatolojik araştırmalarda benzer şekilde herhangi bir dozda zarar görülmemiştir.

Köpeklerde ise p.o. 50-450 mg/kg dozlarda kullanılmıştır. Akarboz almayan kontrol grubu ile karşılaştırıldığında, test maddesine bağlı değişiklikler hayvanın vücut ağırlığında değişim, serumun a-amilaz aktivitesi ve kan üre konsantrasyonunda olmuştur. Tüm doz gruplarında vücut ağırlığı değişimi, günde 350 g sabit miktarda yiyecek verildiğinde etkilenmiş ve çalışmanın ilk 4 haftasında ortalama grup değeri belirgin olarak düşmüştür. Çalışmanın 5. haftasında yiyecek miktarı günde 500 g’a çıkarıldığında, hayvanlar aynı ağırlıkta kalmıştır. Ağırlık değişimi terapötik dozu aşan miktarlarda akarboz verildiğinde test maddesinin artmış farmakodinamik aktivitesinin yansımasına ve isokalorik yiyecek dengesizliğine (karbonhidrat kaybı) bağlı olarak hızlanmıştır, bu yüzden bu gerçek bir toksik etkiyi temsil etmemektedir. Üre konsantrasyonundaki hafif artış ağırlık kaybı ile gelişen katabolik metabolizma durumuna bağlı tedavinin dolaylı bir sonucudur. Azalmış a-amilaz aktivitesi ise artmış farmakodinamik etkinin bir işareti olarak değerlendirilmiştir.

Kronik toksisite

Kronik çalışmalar sıçanlar, köpekler ve kobaylar üzerinde sırasıyla 24 ay, 12 ay ve 80 hafta süreyle yapılmıştır. Kronik uygulamanın etkisini araştırmaya ilave olarak, olası karsinojenik etki olup olmadığı da takip edilmiştir.

Karsinojenisite

Karsinojenisite etki açısından bir seri çalışma yapılmıştır:

Spraque-Dawley sıçanlarına 24-26 ay 4500 ppm akarboz içeren yiyecek verilmiştir. Uygulama hayvanların belirgin biçimde kötü beslenmesine neden olmuştur. Çalışmada özellikle hormona bağlı tümör hızı azalırken, kontrol grubu ile karşılaştırıldığında doza bağlı böbrek parankiması tümörleri (adenom, hipernefroid karsinom) görülmüştür.

Daha sonra kötü beslenmeyi önlemek için, glukoz takviyesi yapılan hayvanlarla çalışılmış, 4500 ppm akarboz ile birlikte glukoz verildiğinde vücut ağırlığının kontrol grubuna göre %10 düşük olduğu bulunmuştur. Böbrek tümörlerinde ise artış görülmemiştir.

Tekrarlanan çalışma glukoz verilmeden 26 ay uygulanmış ve testis Leydig hücrelerinin selim tümörlerinde artış gözlenmiştir. Glukoz verilen tüm gruplarda glukoz düzeyi bazen patolojik değerlere ulaşmıştır (büyük miktarda glukoz alımına bağlı diyabet).

Doğrudan mide tübü ile akarboz uygulamasında vücut ağırlığı kontrol limitleri içinde bulunmuştur. Bu çalışma dizaynı ile yükselmiş farmakodinamik aktivite engellenmiştir. Tümör hızı ise normal bulunmuştur.

Wistar sıçanlarına 80 ay 0-4500 ppm akarboz yiyeceklerin içinde verilmiş veya mide tübü ile uygulanmıştır. Yiyecekle birlikte akarboz verildiğinde ağırlık kaybı gözlenmemiştir. 500 ppm akarboz ile çekum genişlemiştir. Tümör hızı azalmış ve tümör insidansının arttığına ilişkin bir delil bulunmamıştır.

Kobaylara 80 hafta glukozla birlikte veya glukozsuz 0-4000 ppm akarboz içeren yiyecek verilmiş, en yüksek doz grubundaki hayvanlarda kan glukoz konsantrasyonunun arttığı görülmüştür. Tümör insidansı ise yükselmemiştir.

Üreme toksikolojisi

Teratojen etkilerin araştırılması için sıçan ve tavşanlara 0, 30, 120 ve 480 mg/kg dozlarda p.o. akarboz verilmiştir. Sıçanlara gebeliğin 6-15. günleri, tavşanlara ise 6-18. günleri arasında uygulanmıştır. Test edilen dozlarda teratojenik etkiye ilişkin delil bulunmamıştır. Erkek ve dişi sıçanlarda 540 mg/kg/gün dozlarında fertilite bozulması görülmemiştir. Sıçanlara fetüs gelişimi ve laktasyon sırasında 540 mg/kg/gün dozuna kadar uygulanmış akarbozun, doğum işlemi veya yavru üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir. İnsanlarda gebelik ve emzirme sırasında GLUCOBAY® kullanımına ilişkin veri bulunmamaktadır.

Mutaj enite

Yapılan bir seri mutajenite çalışmasında herhangi bir genotoksik etki görülmemiştir.