5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Bifosfonatlar ATC Kodu: M05BA07

Risedronat sodyum, kemik hidroksiapatitine bağlanan ve osteoklast-kökenli kemik rezorpsiyonunun inhibe eden bir piridin bifosfonattır. Risedronat sodyum kullanımı ile osteoblast aktivitesi ve kemik mineralizasyonu korunurken, kemik yıkımı azalır. Klinik öncesi çalışmalarda, risedronatın, güçlü bir anti-osteoklast, anti-rezorptif etkinliğe sahip olduğu, doza bağlı olarak kemik kütlesini ve biyomekanik gücü arttırdığı kanıtlanmıştır.

Klinik denemelerde, postmenopozal kadınlara GOYART uygulanması, üriner deoksipiridinolin/kreatinin ve üriner kollajen çapraz bağlı N-telopeptid (kemik yıkım belirteçleri) ve serum kemiğe özgü alkalen fosfataz (kemik yapım belirteci) içeren kemik yıkımının biyokimyasal belirteçlerinin azalmasıyla sonuçlanmıştır. GOYART 5 mg film tablet’in deoksipiridinolin/kreatinin’i düşürmesi 14 günlük bir tedavi sonrasında belirgindir. Kemik yapı işaretlerindeki değişiklikler kemik yıkımı ve kemik yapımının çifte doğasına bağlı olarak, yıkım belirteçlerindeki değişikliklerden daha sonra gözlenmiştir. Kemik yıkım belirteçleri tedavinin

6.ayında taban seviyesinin altında kalan yaklaşık % 4’lık alt seviyeye ulaşır ve devam eden tedaviyle 3 yıldan uzun bir süre sabit kalır. Kemik yıkımı en erken 14 gün ve en fazla 6 ay içerisinde azalır, menopoz öncesi dönemlerdeki kadınlarda görülen kemik yıkımına yakın yeni bir kararlı durum sağlar. GOYART 5 mg film tablet’in GOYART 35 mg film tablet ile karşılaştırıldığı 1 yıl süreli bir çalışmada, üriner kolojen çapraz bağlı N-telepeptid miktarları sırasıyla % 60.9 ve % 61 olarak azalmıştır. Ek olarak serum kemiğe özgü alkalin fosfataz miktarı, GOYART 5 mg film tablet kullananlarda % 42 ve GOYART 35 mg film tablet kullananlarda % 41 oranında azalmıştır. GOYART östrojen değildir ve östrojen tedavisinin faydalarını ve zararlarını taşımaz.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Risedronat, osteoporoz tedavisinde etkili bir madde olup, beyaz veya beyazımsı kristal tozdur. Tozun pH değeri 4.0 -5.0’dir. GOYART tablet beyaz, yuvarlak, bikonveks, bir yüzü çentikli tablettir.

Emilim

Oral alımı takiben, risedronatın emilimi nispeten hızlıdır (tmax ~ 1) ve üst gastrointestinal kanaldan gerçekleşir. Ortalama biyoyararlanımı azalmaktadır.

Kahvaltıdan en az 30 dakika önce alındığında emilimi ve yüksek seviyede gerçekleşmektedir. Biyoyararlanımı kadın ve erkeklerde farklılık göstermemektedir.

Dağılım

İnsanlarda GOYART’ın dağılımının ortalama kararlı düzey hacmi 6.3 L/kg’dır. Plazma proteinine bağlanma oranı % 24’tür.

Biyotransformasyon:

Risedronat sodyum metabolize olmaz.

Eliminasyon:

Absorbe edilen dozun yaklaşık yarısı 24 saat içerisinde idrarla atılmakta, intravenöz yoldan uygulanan dozun %85’i 28 günde idrardan geri kazanılmaktadır. Ortalama renal klerens 105 ml/dak ve ortalama toplam klerens 122 ml/dak olup, fark muhtemelen kemiğe adsorbsiyondan ötürü oluşan klerensten gelmektedir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Renal klerens konsantrasyona bağlı değildir ve kreatinin klerens ile lineer ilişkilidir. Emilmeyen ilaç değişmemiş olarak feçesle atılır. Risedronatın emiliminden sonra serum konsantrasyon-zaman profili çok fazladır, ilk yarılanma ömrü 1.5 saat’tir ve ürün 480 saat sonra vücuttan tamamen atılır.

5.3.   Klinik öncesi güvenilirlik verileri

Sıçan ve köpek üzerindeki toksikoloji çalışmalarında, risedronat sodyumun primer olarak sıçandaki histolojik değişikliklerle enzimin artmasıyla doza bağlı karaciğer toksik etkileri görülmüştür. Bu gözlemlerin klinik ilgisi bilinmemektedir. Sıçan ve köpeklerde insan terapötik maruz kalmasının üzerindeki maruz kalmalarda testiküler toksisite meydana gelmiştir. Doza bağlı üst solunum yolu olayları kemirgenlerde sıklıkla not edilmiştir. Diğer bisfosfonatlarda da benzer etkiler görülmüştür. Kemirgenler üzerinde yapılan daha uzun süreli çalışmalarda, bulguların klinik önemi belirsiz olmasına karşın, alt solunum yolu üzerinde de etkiler görülmüştür. Klinik maruz kalmaya yakın maruz kalmalarda, üreme toksisite çalışmalarında muamele edilen sıçanların fetüslerinin sternumunda ve/veya kafatasında osifikasyon değişiklikleri ve doğum yapmasına izin verilen gebe farelerde hipokalsemi ve ölümler görülmüştür. Teratojen belirtisi sıçanlarda 3.2mg/kg/günde ve tavşanlarda 10mg/kg/günde görülmemiş olmasına karşın sadece az sayıda tavşandan bilgi elde edilmiştir. Maternal toksisite daha yüksek dozda testleri engellemiştir. Genotoksisite ve karsinojen üzerinde çalışmalar insanlar için herhangi özel risk göstermemiştir.