5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Selektif serotonin (5HT₁) agonisti

ATC kodu: N02C C03

Preklinik çalışmalarda zolmitriptanın, vasküler insan rekombinant 5HTib ve 5HTid reseptör alt-tiplerinin selektif agonisti olduğu gösterilmiştir. Zolmitriptan, yüksek affiniteli bir5HT/ı_B/ı_D reseptör agonistidir ve ılımlı bir 5HTı_A reseptör affinitesine sahiptir.Zolmitriptan’ın5HT₂-,5HT₃-,5HT₄-,alfa₁-,alfa₂-,veya beta₁-,adrenerjik;H₁-,H₂-

,histaminik; muskarinik; dopaminerjik₁, veya dopaminerjik₂ reseptörlerine belirgin bir afinitesi (radyoligand bağlanma analizleri ile ölçüldüğü gibi) veya farmakolojik aktivitesiyoktur. 5HT_1D reseptörü baskın olarak trigeminal sinirlerin hem periferik hem de merkezisinapslarında presinaptik yerleşmiştir ve klinik öncesi çalışmalar zolmitriptanın her ikibölgeyi de etkileyebildiğini göştermiştir.

Bir kontrollü çalışmada 696 ergenlik dönemindeki migren hastasında, zolmitriptan tabletlerin 2.5 mg, 5 mg ve 10 mg dozlarının plaseboya üstünlüğü göşterilememiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Zolmitriptan hızla ve iyi bir şekilde emilir. Asıl bileşiğin ortalama mutlak biyoyararlanım oranı yaklaşık %40’tır.

Emilim:

GRAVİS konvensiyonel tabletlerin oral yolla alınmasını takiben, zolmitriptan hızla ve iyi bir şekilde (dozun en az %64’ü) emilir. Asıl bileşiğin ortalama mutlak biyoyararlanım oranıyaklaşık %40’tır. Yine bir 5HT_1B/1D agonisti olan ve hayvan modellerinde zolmitriptanın 2-6katı daha güçlü olduğu gösterilen aktif bir metaboliti de vardır (183C91, N-desmetilmetabolit).

Dağılım:

Sağlıklı kişilerde, tek doz olarak verildiğinde, zolmitriptan ve aktif metaboliti 183C91, 2.5 ila 50 mg doz aralığında dozla orantılı EAA ve Cmaks gösterir. Cmaks’ın %75’i ile absorpsiyonhızlıdır ve 1 saat içinde ulaşılır, plazma konsantrasyonları 4 ila 6 saat devam eder.

Zolmitriptan absorpsiyonu gıda varlığından etkilenmez. Zolmitriptanın çoklu dozlarında bile biriktiği gösterilmemiştir.

Biyotransformasyon:

Zolmitriptan vücuttan daha çok, karaciğerde biyotransformasyon geçirerek oluşan metabolitlerinin böbrekler yoluyla atılması şeklinde uzaklaştırılır. Zolmitriptanın başlıca 3metaboliti vardır: İndol asetik asit (plazmadaki ve idrardaki ana metabolit). N-oksit ve N-desmetil analogları. Bunlardan N-desmetil metabolit (183C91) aktiftir, diğerleri değildir.Plazmadaki 183C91 konsantrasyonları, asıl ilacın yaklaşık yarısı olduğundan bu metabolitin,GRAVİS’in terapötik etkisine katkıda bulunması beklenir. Tek oral dozun %60’dan fazlasıidrarla (esas olarak indol asetik asit metaboliti olarak) atılır ve %30’u değişmemiş ana bileşenolarak feçesle atılır.

Karaciğer hastalığının zolmitriptanın farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendirmek için yapılan çalışmada, sağlıklı gönüllülerle orta veya ileri derecede karaciğer bozukluğu olanhastalar karşılaştırıldığında orta dereceli karaciğer bozukluğu olan hastaların EAA ve Cmaxdeğerleri sırasıyla %94 ve %50 ve ileri derecede karaciğer bozukluğu olan hastaların ise%226 ve %47 arttığı gösterilmiştir. 183C91 metaboliti için, orta düzeyde karaciğer yetmezliğiolan hastalarda AUC ve Cmax sırasıyla %33 ve %44 azalmış, şiddetli karaciğer yetmezliğiolan hastalarda sırasıyla %82 ve %90 azalmıştır.

Eliminasyon :

Zolmitriptanın plazma yarı ömrü ( t_1/2) sağlıklı gönüllülerde 4.7 saat, orta derecede karaciğer bozukluğu olan hastalarda 7.3 saat ve ileri derecede karaciğer bozukluğu olanlarda ise 12saattir. 183C91 metaboliti için ilgili t_1/2 değerleri sırasıyla 5.7 saat, 7.5 saat ve 7.8 saattir.

İntravenöz kullanımdan sonraki ortalama total plazma klirensi 10 ml/dakika/kg kadardır ve bunun üçte biri renal klirenstir. Renal klirensin glomerüler filtrasyon hızından fazla olmasırenal tübüler sekresyonu akla getirmektedir. İntravenöz dozdan sonraki dağılım hacmi, 2.4litre/kg’dır. Plazma proteinlerine bağlanma oranı düşüktür (yaklaşık %25). Zolmitriptanınortalama eliminasyon yarı-ömrü 2.5-3 saat kadardır. Metabolitlerinin yarı ömrünün de benzerolması, eliminasyonlarının oluşum hızı ile sınırlı olduğunu akla getirmektedir.

Zolmitriptanın ve metabolitlerinin renal klirensi, orta-ileri derecede böbrek bozukluğu vakalarında sağlıklı deneklere göre 7 ila 8 kat azalmıştır, ana bileşenin ve aktif metabolitinAUC değeri hafif artarken (sırasıyla %16 ve %35), yarı ömrü 1 saat artış ile 3 ila 3.5 saattir.Bu parametreler sağlıklı gönüllülerde gözlenen aralık dahilindedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar

Zolmitriptanın ileri yaşta, sağlıklı insanlardaki farmakokinetiği, sağlıklı genç gönüllülerdekine benzer bulunmuştur.

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlanmasına ihtiyaç yoktur.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda metabolizma azalmıştır. Bu sebeple orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, 24 saatte önerilen maksimum doz 5 mg’dır.

Etkileşimler

Sağlıklı küçük bir gönüllü grubunda, zolmitriptan ergotaminle birlikte kullanıldığında farmakolojik etkileşim görülmemiştir. Zolmitriptanın ergotamin/kafein ile birlikte verilmesi,iyi tolere edilmiş ve yan etkilerde ya da kan basıncı değişikliklerinde, zolmitriptanın tekbaşına kullanılmasına kıyasla herhangi bir artışla sonuçlanmamıştır.

Rifampisin uygulanmasını takiben, zolmitriptan veya aktif metabolitlerinde klinik olarak ilişkili bir fark gözlenmemiştir.

Bir MAO-B inhibitörü olan selegilin, serotonin geri-alım inhibitörü (SSRI) olan fluoksetin, zolmitriptan farmakokinetik parametreleri üzerinde etkili olmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Zolmitriptan kullanılarak oral teratojen etki çalışması yapılmıştır. Zolmitriptanın maksimum tolere edilebilen dozları 1200 mg/kg/gün (EAA 605pg/ml saat = insanda önerilen maksimumgünlük dozdan 15 mg’a ait EAA’nın yaklaşık 3700 katı) ve 30 mg/kg/gün (EAA 4.9pg/ml.saat = insanda önerilen maksimum günlük dozdan 15 mg’a ait EAA’nın yaklaşık 30 katı)sıçan ve tavşanlarda herhangi bir teratojenik etki görülmemiştir.

Beş genotoksisite çalışması yapılmış ve bunların sonucunda zolmitriptanın, insanlarda herhangi bir genetik risk taşımadığına karar verilmiştir.

Sıçanlarda ve farelerde uygulanabilen en yüksek dozlarla yapılan karsinojen etki çalışmaları, tümorojen etki izlenimi vermemiştir.

Erkek ve dişi sıçanlarda, toksisite tarafından sınırlanan dozlar kullanılarak yapılan üreme çalışmaları, fertilite üzerinde herhangi bir etki göstermemiştir.