5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER 5.1.   Farmakodinamik Özellikler Farmakoterapötik grup: Diğer ilaçlar ile kombine östrojenler ATC kodu: G03CC06 Sağlıklı kadınların vajina florasındaki başlıca mikroorganizmalardan birisi Lactobacillus acidophilus’dur. Laktobasiller patojenik olmayan bakterilerdir ve vajinada koruyucu bir fonksiyonu vardır. Vajina epitelinde depolanan glikojeni laktik aside fermentlerler. Sonuçta oluşan asidik ortam (pH = 3.8 - 4.5) patojenik mikroorganizmaların üremesini ve kolonileşmesini önleyen olumsuz koşulları sağlar ve Laktobasillerin proliferasyonu için optimal ortamı sağlamış olur. Estriol, vajina için spesifik etkiye sahip olan endojen östrojen hormonudur, ancak endometriuma spesifik etkisi yoktur. GYNOFLOR’daki estriolün amacı, vajina epitelinin proliferasyonunu ve olgunlaşmasını sağlamaktır. Prolifere olan ve olgunlaşan vajina epiteli, fiziksel bir bariyer gibi iş görür ve Laktobasiller besinsel substratı olan glikojeni depolar. Daha yaygın olarak ileri yaşta görülen hormonal bozukluklar durumunda, vajina epiteli bozulur ve glikojen içeriği azalır. Vajina enfeksiyonları da, vajina epitelinde hasara yol açabilir. GYNOFLOR’da yer alan çok düşük dozdaki ekzojen estriol bile, epitelin proliferasyonunu ve olgunlaşmasını iyileştirmektedir ve böylece vajina Laktobasil florasının yenilenmesi için optimal koşulları sağlamaktadır. Fizyolojik vajinal floranın bozulması ya da eliminasyonu, antimikrobiyal ajanlarla lokal ya da vajinal enfeksiyonlar sonucunda ortaya çıkabilir. Fizyolojik olmayan vajina ortamında, Laktobasil sayısı azalır veya hatta yok olabilir ve buna bağlı olarak koruyucu fonksiyonları artık sağlanamaz. GYNOFLOR’un terapötik konsepti, ekzojen Laktobasil yoluyla vajinal floranın yeniden kurulmasına ve ekzojen estriol ile vajina epitelinin proliferasyonunu ve olgunlaşmasını iyileştirmesine dayanmaktadır, böylelikle vajina florası ve vajina epitelinde fizyolojik denge yeniden sağlanmaktadır. Lactobacillus acidophilus ve estriol etkilerini vajina içinde lokal olarak göstermektedir. Vajinal tabletlerin üretiminde kullanılan laktoz da, laktobasil tarafından laktik aside fermente edilebilmektedir. Laktobasillerin üremesi ve vajinada bu bakterilerin yeniden kolonileşmesi, preparatın ilk uygulamasından sonra başlamaktadır. 5.2.   Farmakokinetik özellikler Genel özellikler Tabletler vajinal sıvı ile temas ettiklerinde çözünme derhal başlar ve laktobasil ve estriol ortama salınır. Yapılan in-vitro çalışmalarda birkaç saat içerisinde, Laktobasillerin metabolize olduğu ve pH değerinin düştüğü görülür. Estirol ile indüklenen pozitif estrojenik etki de hızlı bir şekilde başlar ve vajina epitelinin proliferasyon ve olgunlaşma durumu, tedavi süresince giderek iyileşir (6-12 gün). Emilim ve dağılım: GYNOFLOR’dan estriolün emilimi, atrofik epiteli olan sağlıklı, post-menopozal kadınlarda araştırılmıştır. Tek, intravajinal GYNOFLOR uygulamasından sonra, konjuge olmamış estriol (biyolojik olarak aktif formu) plazma konsantrasyonunda bazal düzeyin üzerine bir artış olmuş ve 3 saat sonra maksimal estriol konsantrasyonuna ulaşılmıştır. Konjuge olmamış estriolün plazma konsantrasyonu, 8 saat sonra daha fazla yükselmemiştir. GYNOFLOR tedavisinin sonunda (günde bir kez) 12. uygulamadan sonra, konjuge olmamış estriolün pik plazma düzeyi, bazal düzeye göre yükselmemiştir. Metabolizma ve atılım: 12 günlük tedavide, estriol birikimi gözlenmemiştir. GYNOFLOR’un tekrarlanan uygulanmasından sonra gözlenen plazma konsantrasyonları, post-menopozal, endojen konjuge olmamış estriol plazma düzeyinin normal aralığı içindedir. Estron ve estradiolün plazma konsantrasyonları, estriol tedavisinden etkilenmemektedir, zira estriol bunların metabolik son ürünüdür. Estriol hızla idrar ile, primer olarak biyolojik inaktif formları şeklinde (glukuronidler, sülfatlar) uzaklaştırılmaktadır. Estriolün düşük dozu (30 mikrogram) sayesinde, lokal uygulama ve sınırlı tedavi süresi (6-12 gün) nedeniyle, estriolde birikim ortaya çıkmamaktadır ve sistemik estrojen etkilerinin görülmesi düşük olasılıktır. 5.3.   Klinik öncesi güvenlilik verileri GYNOFLOR, herhangi bir toksikolojik risk taşımaz. Lactobacillus acidophilus, patojenik değildir. Beher tabletteki estriol dozu çok düşüktür (0.03 mg.). Bütün estriol sistemik dolaşıma girse bile, aylık birikme ancak 0.9 mg olur. Bu nedenle, GYNOFLOR’un azami estriol yükü, toplam östrojene kıyasla minimum seviyededir ve toksikolojik açıdan önemli değildir. GYNOFLOR 12 gün süreyle günde 1 tablet dozda kullanıldıktan sonra, konjuge olmayan estriol plazma seviyeleri, tedaviden önceki taban değerden yüksek değildi. Bu nedenle estriol birikmesi olasılığı ihtimal dışıdır. Hayvan çalışmalarının sonuçları, yalnızca yüksek doz estriol’un erkek fetusda feminizasyona yol açabileceğini göstermiştir.