5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antipsikotikler; Diazepinler, oksazepinler, tiazepinler ATC kodu: NO5A H04

Etki mekanizması:

Ketiapin çok sayıda nörotransmiter reseptörüyle etkileşime giren, atipik bir antipsikotiktir. Beyindeki serotonin(5HT₂)reseptörlerindeki affinitesi, dopamin D1 ve D2

reseptörlerindekinden daha fazladır. Ketiapin ayrıca histaminerjik ve adrenerjik alfa-1 reseptör affinitesi yüksek, adrenerjik alfa-2 ve 5HTıA reseptör affinitesi düşük olan bir ilaçtırama kolinerjik müskarinik reseptör veya benzodiyazepin reseptörü affinitesi hemen hemen hiçyoktur. Ketiapin, koşullandırılmış sakınma gibi antipsikotik etki testlerinde aktiftir.

Farmakodinamik Etki:

Hayvanlar üzerinde yapılarak antipsikotiklerin ekstrapiramidal semptomlara yol açma eğiliminin tahmin edilmesini sağlayan çalışmaların sonuçları ketiapinin; dopamin D2reseptörlerini etkili bir şekilde bloke eden dozlarda, yalnızca hafif bir katalepsiye nedenolduğunu, kronik uygulamayı takiben motor fonksiyonda rolü olan A9 nigrostriatal dopaminiçeren nöronlardan çok, mezolimbik A10 dopaminerjik nöronlarında depolarizasyon bloğunuoluşturduğunu ve nöroleptiklere karşı duyarlı hale getirilmiş maymunlardaki distoniye yolaçma eğiliminin akut ve kronik uygulamada minimal düzeyde olduğunu göstermiştir.

Klinik Etkililik:

Şizofreni:

Klinik çalışmalarda, ketiapinin şizofreninin hem pozitif hem de negatif semptomlarının tedavisinde etkili olduğu gösterilmiştir. Karşılaştırmalı klinik çalışmalarda, ketiapininklorpromazin ve haloperidol gibi standart antipsikotik ilaçlar kadar etkili olduğu ortayakonmuştur.

Bipolar Mani:

Klinik bir çalışmada bipolar mani hastalarındaki manik semptomların azaltılmasında 400 ila 800 mg/gün arasındaki dozlarda uygulanan ketiapin uzatılmış salım monoterapisinin etkiliolduğu izlenmiştir. Ketiapin uzatılmış salımın etkisi 4. Gün’de anlamlılığa ulaşmış veçalışmanın sonuna dek (3. hafta) korunmuştur.

Klinik çalışmalarda bipolar mani bozukluğu olan hastalardaki manik semptomların azaltılmasında ketiapinin monoterapi veya ek tedavi olarak etkili olduğu gösterilmiştir.Tedaviye yanıt veren hastalarda ketiapinin son haftadaki ortalama medyan dozu yaklaşık 600mg/gün olmuş ve yanıt verenlerin yaklaşık %85’i 400 ila 800 mg/gün doz aralığında yeralmıştır.

Bipolar Depresyon:

Hızlı döngülü olan ve olmayan bipolar I ve bipolar II hastaları içeren bir klinik çalışmada 300 mg/gün dozundaki ketiapin uzatılmış salımın bipolar depresyon hastalarında etkili olduğugösterilmiştir. MADRS total skorunun azaltılmasında ketiapin uzatılmış salım plaseboyaüstün gelmiştir. Ketiapin uzatılmış salımın antidepresan etkisi 8. Gün’de (1. hafta) anlamlılığaulaşmış ve çalışmanın sonuna dek (8. hafta) korunmuştur.

Hızlı döngülü olan ve olmayan bipolar I ve bipolar II hastaların yer aldığı iki klinik çalışmada, 300 ve 600 mg/gün dozlarındaki ketiapinin bipolar depresyon hastalarında etkiliolduğu gösterilmiş, ancak, kısa süreli tedavi süresince 600 mg ile herhangi bir ek faydagözlenmemiştir.

Her iki çalışmada da, MADRS total skorunun azaltılmasında ketiapin uzatılmış salım plaseboya üstün gelmiştir. Ketiapinin antidepresan etkisi 8. Gün’de (1. hafta) anlamlılığaulaşmış ve çalışmaların sonuna dek (8. hafta) korunmuştur. Uyku saatinde 300 veya 600 mgketiapin ile tedavi, bipolar depresyon hastalarında depresif semptomları ve anksiyetesemptomlarını azaltmıştır. Tedaviden kaynaklanan mani epizotlarının sayısı plaseboya kıyaslaketiapinin her iki dozunda da daha düşük olmuştur. Plasebo karşısında 300 mg doz grubu ile,MADRS 10. maddesiyle ölçülen intiharla ilgili düşüncelerin azalmasında ve Q-LES-Q(SF) ileölçülen genel yaşam kalitesi ve doyumla ilişkili çeşitli işlevsellik alanlarında istatistikselaçıdan anlamlı iyileşmeler görülmüştür.

Erişkin hastalarda ketiapin ile yapılan iki bipolar depresyon klinik çalışmasında antidepresan etkililiğin devamlılığı ortaya konmuştur. Bu çalışmalar 8 haftalık plasebo kontrollü akut fazıtakip eden en az 26 hafta olmakla birlikte 52 haftaya kadar süren plasebo kontrollü devamfazını içermiştir. Hastaların devam fazına randomize edilebilmeleri için akut faz sonundastabil durumda olmaları şart koşulmuştur. Her iki çalışmada da herhangi bir duygudurumolayının (depresif, mikst veya manik) rekürensine kadar geçen süre bakımından ketiapinplaseboya üstün gelmiştir. Birleştirilmiş çalışmalardaki risk azalması %49 olmuştur.Plaseboya karşı ketiapin için mizaç olayı riski 300 mg doz ile %41 oranında ve 600 mg dozile %55 oranında azalmıştır.

Bipolar Bozukluğun İdame Tedavisinde Rekürensin Önlenmesi:

Rekürensin önlenmesine yönelik monoterapi tedavisinde ketiapinin etkililiği DSM-IV Bipolar I Bozukluk kriterlerini karşılayan 1226 hastada yürütülen plasebo kontrollü 1 çalışmadaortaya konmuştur. Çalışmada en yakın zamandaki duygudurum epizodu psikotik özelliklerleveya psikotik özellikler olmaksızın manik, mikst veya depresif olan hastalar yer almıştır. Açıketiketli fazda hastaların randomize edilebilmeleri için ketiapin ile minimum 4 hafta süresincestabil olmaları şart koşulmuştur. Randomizasyon fazında, hastalar ketiapin (günde 300 ila 800mg; ortalama günlük doz 546 mg) ile tedaviye devam etmiş veya 104 haftaya kadar olansüreyle lityum ya da plasebo kullanmışlardır. Herhangi bir mizaç olayının (manik, mikst, veyadepresif) rekürensine kadar geçen süre olan primer sonlanım noktası açısından ketiapinplaseboya üstün gelmiştir. Duygudurum, manik ve depresif olaylar için risk azalması sırasıyla%74, %73 ve %75 olmuştur.

Rekürensin önlenmesine yönelik kombinasyon tedavisinde ketiapinin etkililiği DSM-IV Bipolar I Bozukluk kriterlerini karşılayan 1326 hastada yürütülen plasebo kontrollü 2çalışmada ortaya konmuştur. Çalışmalarda en yakın zamandaki duygudurum epizodu psikotiközelliklerle veya psikotik özellikler olmaksızın manik, mikst veya depresif olan hastalar yeralmıştır. Açık etiketli fazda hastaların randomize edilebilmeleri için duygudurum stabilizeedici bir ilaçla (lityum veya valproat) kombinasyon halindeki ketiapin ile minimum 12 haftasüresince stabil olmaları şart koşulmuştur. Randomizasyon fazında, hastalar duygudurumstabilize edici bir ilaçla kombinasyon halinde ketiapin (günde 400 ila 800 mg; ortalamagünlük doz 507 mg) ile tedaviye devam etmiş veya 104 haftaya kadar olan süreyleduygudurum stabilize edici bir ilaçla kombinasyon halinde plasebo kullanmışlardır. Herhangibir duygudurum olayının (manik, mikst veya depresif) rekürensine kadar geçen süre olanprimer sonlanım noktası açısından ketiapin plaseboya üstün gelmiştir. Duygudurum, manik vedepresif olaylar için risk azalması sırasıyla %70, %67 ve %74 olmuştur.

Klinik Güvenlilik:

İntihar/intihar düşüncesi veya klinik bozulma:

Tüm endikasyonlarda ve tüm yaştaki hastalarda yürütülen kısa dönemli plasebo-kontrollü klinik çalışmalarda, intiharla ilgili olayların görülme sıklığı, hem ketiapin (75/9238), hem deplasebo için (37/4745) %0,8’dir.

Şizofrenik hastalarda yürütülen çalışmalarda intiharla ilgili olayların görülme sıklığı, 18-24 yaş arası hastalarda ketiapin için %1,4 (3/212) ve plasebo için %1,6 (1/62), 25 yaş veüzerindeki hastalarda ketiapin için %0,8 (13/1663) ve plasebo için %1,1 (5/463) ve 18 yaşınaltındaki hastalarda ketiapin için %1,4 (2/147) ve plasebo için %1,3 (1/75) olarakbulunmuştur.

Bipolar mani tanılı hastalarda yürütülen çalışmalarda, intiharla ilgili olayların görülme sıklığı, 18- 24 yaş arası hastalarda hem ketiapin için (0/60) hem de plasebo için (0/58) % 0, yaşları 25yaş ve daha büyük olan hastalarda hem ketiapin için (6/496) hem de plasebo için (6/503)%1,2 ve 18 yaşın altındaki hastalarda ketiapin için % 1,0 (2/193) ve plasebo için %0 (0/90)olarak bulunmuştur (Bkz. Bölüm 4.4).

Bipolar depresif hastalarda yürütülen çalışmalarda, intiharla ilgili olayların görülme sıklığı, 18-24 yaş arası hastalarda ketiapin için %3,0 (7/233) ve plasebo için %0 (0/120), yaşları 25 vedaha büyük olan hastalarda hem ketiapin (19/1616) hem de plasebo için (11/622) %1,8bulunmuştur. 18 yaşın altındaki bipolar depresif hastalarda yürütülmüş herhangi bir çalışmayoktur.

Başlangıç nötrofil sayımları >1.5x10⁹/L olan hastalardaki tüm kısa süreli, plasebo-kontrollü monoterapi çalışmalarında, en az bir <1.5x10⁹/L nötrofil sayımına sapma olayının insidansı,ketiapin uygulanan hastalarda %1.9 iken plasebo uygulananlarda %1.3 olmuştur. >0.5-<1.0x10⁹/L’ye sapma insidansı ketiapin uygulanan hastalar ile plasebo uygulananlarda aynıolmuştur (%0.2). Başlangıç nötrofil sayımları >1.5x10⁹/L olan hastalardaki tüm klinikçalışmalarda (plasebo kontrollü, açık etiketli, aktif karşılaştırma tedavili) ketiapin uygulananhastalarda en az bir <1.5x10⁹/L nötrofil sayımına sapma olayının insidansı %2.9 iken aynıoran <0.5x10⁹/L değeri için %0.21 olmuştur.

Katarakt/lens bulanıklıkları

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

(LOCS II için Nükleer opaklık, kortikal ve posterior subkapsüler standartlar) artışı 2 yıllık olay sıklığı açısından en az 21 ay süresince tedavi edilen hastalarda 200-800 mg/gün dozlardaketiapin, günde 2 ila 8 mg dozda risperidon ile eşdeğerdir (Bakınız Bölüm 5.3 Klinik öncesigüvenlilik verileri)⁴.

Çocuklar ve adolesanlar (10 ila 17 yaş arası):

Bipolar Mani:

Çocuklarda ve adolesanlarda (10 ila 17 yaş arası) Bipolar I mani ile ilişkili akut manik nöbetlerin tedavisinde ketiapinin etkinliği, 3 haftalık çift-kör, plasebo kontrollü, çok merkezlibir çalışmada gösterilmiştir. Manik nöbet için DSM-IV teşhis kriterini karşılayan hastalarrandomize olarak 3 tedavi grubuna ayrılmıştır, bunlar: ketiapin 400 mg/gün (n=95), ketiapin600 mg/gün (n=98) veya plasebo (n=91) şeklindedir. Çalışma ilacı 50 mg/gün ile başlatılmışve 2. günde 100 mg/güne yükseltilmiştir. Daha sonra doz, 100 mg/gün artış kullanılarakgünde 2 veya 3 kez verilen 400 veya 600 mg hedef doza titre edilmiştir. Primer etkinlikdeğişkeni, toplam YMRS skorunda başlangıçtan itibaren gözlenen ortalama değişimdir.

Çalışma sonuçları, plasebo ile karşılaştırıldığında 400 mg/gün ve 600 mg/gün ketiapinin daha kuvvetli etkinliğini gösterir. 400 mg doz ile karşılaştırıldığında 600 mg dozun daha etkinolduğu kanıtlanmamıştır.

Şizofreni:

Adolesanlarda (13 ila 17 yaş arası) şizofreni tedavisinde ketiapinin etkinliği, 6 haftalık çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada gösterilmiştir. Şizofreni için DSM-IV teşhis kriterini karşılayan hastalar randomize olarak 3 tedavi grubuna ayrılmıştır, bunlar: ketiapin 400mg/gün (n=73), ketiapin 800 mg/gün (n=74) veya plasebo (n=75) şeklindedir. Çalışma ilacı50 mg/gün ile başlatılmış ve 2. günde 100 mg/güne yükseltilmiştir. Daha sonra doz, 100mg/gün artış kullanılarak günde 2 veya 3 kez verilen 400 veya 800 mg hedef doza titreedilmiştir. Primer etkinlik değişkeni, toplam Pozitif ve Negatif Sendrom Skalasındabaşlangıçtan itibaren gözlenen ortalama değişimdir.

Çalışma sonuçları, plasebo ile karşılaştırıldığında 400 mg/gün ve 800 mg/gün ketiapinin etkinliğini gösterir. 400 mg doz ile karşılaştırıldığında 800 mg dozun daha etkin olduğukanıtlanmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Ketiapin oral uygulamayı takiben iyi emilir ve yaygın olarak metabolize olur. Ketiapin yaklaşık %83 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Aktif metabolit olan norketiapinin sabitdüzeylerdeki maksimum molar konsantrasyonları, ketiapinin %35’i kadardır.

Emilim:

Ketiapin, oral kullanım sonrası iyi emilir. Ketiapin uzatılmış salım uygulandıktan yaklaşık 6 saat sonra ketiapin ve N-desalkil ketiapin pik plazma seviyelerine (t_max) ulaşılır. Ketiapininaktif metaboliti olan N-desalkil ketiapinin sabit düzeylerdeki maksimal molarkonsantrasyonları, ketiapinin %35’i kadardır.

Ketiapin ve norketiapinin farmakokinetiği günde bir kez uygulanan 800 mg’a kadar dozlarda doğrusal ve doz ile orantılıdır. Günde bir defa kullanılan ketiapin uzatılmış salım ile günde ikidefa aynı günlük toplam dozda kullanılan çabuk salımlı ketiapin (ketiapin film tablet)karşılaştırıldığında, Eğri Altındaki Alan (EAA) değeri eşit fakat sabit durumda maksimalplazma konsantrasyonu (C_max) %13 düşük bulunmuştur. Ketiapin uzatılmış salım, ketiapinçabuk salımlı tabletle (ketiapin film tablet) karşılaştırıldığında, norketiapin metabolitin EğriAltındaki Alan (EAA) değeri %18 düşüktür.

Besinlerin ketiapin biyoyararlanımı üzerindeki etkilerinin incelendiği bir çalışmada, yağ bakımından zengin bir yemeğin, ketiapin uzatılmış salım tabletlerin C_maxve EAA (EğriAltındaki Alan) değerlerinde istatistik anlama sahip sırasıyla yaklaşık %50 ve %20 oranındaartışlara neden olduğu bildirilmiştir. Yüksek yağ içeren bir yemeğin formülasyon üzerindekietkisinin daha büyük olabileceği göz ardı edilemez.

Buna karşılık az miktarda yağ içeren bir yemeğin, ketiapinin Cmax ve EAA değerleri üzerinde anlamlı etki yapmadığı bulunmuştur. Ketiapin uzatılmış salımın günde bir defa aç karnınaalınması önerilmektedir.

Dağılım:

Ketiapin vücutta yaygın olarak dağılır, görünür dağılım hacmi 10±4 L/kg’dır.

Terapötik konsantrasyonlarda plazma proteinlerine %83 oranında bağlanır. İn vitro, ketiapin, varfarin veya benzodiazepinin insan serum albumine bağlanmasını etkilememiştir. Bubağlamda, ne varfarin ne de benzodiazepin ketiapinin bağlanmasını etkilemiştir.

Biyotransformasyon:

Ketiapin yaygın olarak karaciğerden metabolize edilir ve radyoaktif olarak işaretlenmiş ketiapin verilmesinden sonra idrar veya dışkı ile değişmemiş olarak çıkan miktar ana bileşiğin%5’inden daha azdır.

Ketiapinin sitokrom P450 aracılığıyla metabolize edilmesinden sorumlu başlıca enzimin CYP3A4 olduğu, in vitro araştırmalarda gösterilmiştir. Norketiapin oluşması ve eliminasyonuesasen CYP3A4 enzimi tarafından gerçekleştirilir.

Ketiapinin ve norketiapin dahil birçok metabolitinin insan sitokrom P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ve 3A4 aktivitelerinin zayıf inhibitörleri olduğu in vitro olarak gösterilmiştir. İnsanlardain vitro CYP inhibisyonu yalnızca, günde 300-800 mg arasında değişen ketiapin dozlarınaeşlik eden plazma konsantrasyonlarının 5-50 katı daha yüksek konsantrasyonlarda gerçekleşir.Bu in vitro sonuçlara göre ketiapinin diğer ilaçlarla birlikte verilmesinin, sitokrom P450sistemi aracılığıyla metabolize edilen diğer ilaçların metabolizmasını klinikte önem taşıyacakderecede inhibe etmesi olası değildir. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda ketiapin, sitokromP450 enzimlerinin indüksiyonuna neden olabileceği izlenimini vermiştir. Buna rağmenpsikotik hastalarda yapılan, özel bir etkileşim çalışmasında ketiapin uygulamasından sonrasitokrom P450 aktivitesinde hiçbir yükselme olmadığı bulunmuştur.

Eliminasyon:

Ketiapinin ve norketiapinin eliminasyon yarı-ömürleri, sırasıyla 7 ve 12 saattir. Radyoaktif olarak işaretlenmiş ilacın yaklaşık %73’ü idrarla ve %21 dışkıyla uzaklaştırılır. Toplamradyoaktivitenin %5’den daha az bir miktarını temsil eden ilaçla ilişkili madde isedeğişmeden vücuttan atılır.

Serbest ketiapinin ve insan plazmasındaki aktif metabolit olan norketiapinin ortalama molar doz fraksiyonunun %5’ten daha küçük bir bölümü, idrarla vücuttan atılır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum

Günde bir defa uygulanan 800 mg’a kadar dozlarda ketiapin ve norketiapin farmakokinetiği doğrusal ve doz orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

Ketiapinin erkeklerle kadınlar arasındaki farmakokinetiğinde fark yoktur.

Yaşlılar: (>65 yaş)

Yaşlılarda ortalama ketiapin klerensi yaşları 18 ile 65 yaş arasında olan yetişkinlere göre yaklaşık %30 ile 50 arasında azalmıştır.

Çocuklar ve adolesanlar (10 ila 17 yaş arası):

Kararlı durumda ana bileşenin (ketiapin) farmakokinetiği çocuklarda ve adolesanlarda (10 ila 17 yaş arası) yetişkinlere benzerdir, fakat aktif metabolitin (norketiapin) EAA ve C_maksdeğerleri sırasıyla %45 ve %31 olmak üzere çocuklarda ve adolesanlarda yetişkinlere göredaha yüksektir. Fakat ağırlığa göre ayarlandığında çocuklarda ve adolesanlarda ana bileşeninEAA ve C_maks değerleri yetişkinlere göre daha düşük iken, sırasıyla %41 ve %39, metabolitin(norketiapin) farmakokinetiği benzerdir (Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekline bakınız).

Böbrek yetmezliği:

Ketiapinin ortalama plazma klerensi, şiddetli böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi <30 ml/dk /1,73 m²) olan hastalarda, yaklaşık %25 oranında azalmıştır ama bireysel klerens değerlerinormal insanlardaki sınırlar arasındadır.

Karaciğer yetmezliği:

Bilinen karaciğer yetmezliği olan (stabil alkolik siroz) vakalarda ortalama plazma klerensi yaklaşık %25 azalmıştır. Ketiapin geniş olarak karaciğer tarafından metabolize edildiğindenkaraciğer bozukluğu olan kişilerde plazma seviyelerinde yükselme beklenir. Bu gruphastalarda doz ayarlaması gerekli olabilir (bkz. bölüm 4.2). Ciddi karaciğer yetmezliğindekullanılmamalıdır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite çalışmaları:

Ketiapinin akut toksisitesi düşüktür. Sıçanlarda ve farelerde 500 mg/kg oral ya da 100 mg/kg intraperitoneal dozlar verilmesinden sonra, etkili bir nöroleptik için tipik bulgular ve bu aradamotor aktivite azalması, pitosis, righting refleksinin kaybolması, ağız çevresinde sıvılar vekonvülsiyonlar görülmüştür.

Tekrarlanan doz toksisitesi çalışmaları:

Sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda yapılan çoğul-doz çalışmalarında ketiapin, antipsikotik bir ilacın merkez sinir sistemi üzerindeki beklenen etkilerine (düşük dozlardasedasyon; yüksek dozlarda tremor, konvülsiyonlar veya şiddetli halsizlik) neden olmuştur.

Ketiapinin veya metabolitlerinin bir dopamin D2 reseptör antagonisti aktivitesinden kaynaklanan hiperprolaktineminin görülme oranı, türden türe değişmişse de en belirgin olaraksıçanlarda görülmüş ve 12 aylık bir çalışmada bununla bağlantılı olarak meme hiperplazisi,hipofiz ağırlığının artması, uterus ağırlığının azalması ve dişilerde büyümenin hızlanmasıgözlemlenmiştir.

Sıçanlarda, farelerde ve maymunlarda, hepatik enzim endüksiyonuyla bağlantılı olarak karaciğerde, reversibl morfolojik ve fonksiyonel etkilerle karşılaşılmıştır.

Sıçanlarda ve maymunlarda tiroid follikül hücresi hipertrofisi ve plazma tiroid hormonu düzeylerinde buna bağlı değişiklikler gözlemlenmiştir.

Özellikle tiroidde olmak üzere çeşitli dokularda ortaya çıkan pigmentasyona, herhangi bir morfolojik ya da fonksiyonel etki eşlik etmemiştir.

Köpeklerde kalp atım sayısı geçici olarak yükselmiş; ancak buna, herhangi bir kan basıncı değişikliği eşlik etmemiştir.

5.1. Farmakodinamik özellikler

e bakınız).

Toksisite çalışmaların hiçbirinde nötrofil azalması veya agranülositoz kanıtı görülmemiştir. Karsinojen etki çalışmaları:

Sıçanlara günde 0, 20,75 ve 250 mg/kg’lık dozlar verildiğinde dişi hayvanlardaki meme adenokarsinomu insidansı, uzun süreli hiperprolaktinemi nedeniyle bütün dozlarda artışgöstermiştir.

Günde 250 mg/kg dozlar verilen erkek sıçanlarda ve günde 250 ve 750 mg/kg ketiapin verilen erkek farelerde tiroid follikül hücreli selim adenoma insidansı; kemirgenlere özgü olankaraciğerdeki tiroksin klerensi artısıyla bağlantılı olarak yükselmiştir.

Üreme çalışmaları:

Sıçanlarda prolaktin düzeylerinin yükselmesiyle ilgili etkiler (erkek fertilitesinde sınırda azalma, yalancı gebelik, diestrus dönemlerinin uzaması, koit-öncesi aralığın uzaması vegebelik oranının düşmesi) görülmüştür ama bu, hormonal üreme kontrolünün türler arasındafarklı olması nedeniyle insanları doğrudan ilgilendiren bir durum değildir.

Ketiapin teratojen etkiye sahip değildir.

Mutajen etki çalışmaları:

Ketiapin ile yapılan genetik toksisite çalışmaları, ürünün mutajen ya da klastojen etkide olmadığını göstermiştir.