İstenmeyen etkiler

Somnolans. baş dönmesi, ağız kuruluğu, hafif asteni, kabızlık, taşikardi, ortostatik hipotansiyon ve dispepsi ketiapin kullanımında en sık bildirilen advers ilaç reaksiyonlarıdır.

Diğer antipsikotiklerin kullanımında olduğu gibi ketiapin kullanımına da kilo artışı, senkop, nöroleptik malign sendrom. lökopeni. nötropeni ve periferik ödem eşlik edebilir.

Sıklıklar şu şekilde tanımlanır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Ketiapine eşlik eden advers ilaç reaksiyonlarının sıklıkları aşağıda sunulmaktadır:

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Lökopeni Yaygın olmayan: Eozinofili Bilinmiyor: Nötropeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık Çok seyrek: Anaflaktik reaksiyon 6

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: İştah artışı

Çok seyrek: Hiperglisemi. Diabetes Mellitus 1’6

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Anormal rüyalar ve kabuslar

Seyrek: Uyurgezerlik ve diğer ilişkili olaylar (bkz. Referans 7)

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Baş dönmesi a‘e q, somnolans h q, baş ağrısı Yaygın: Senkop ae q, ekstrapiramidal semptomlara p, disartri Yaygın olmayan: Nöbet a, huzursuz bacak sendromu. tardif diskinezi Çok seyrek: Tardif diskinezi 6

Göz hastalıkları

Yaygın: Bulanık görme

Kardiyak hastalıklar

Yaygın: Taşikardi a’c. çarpıntı14

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Ortostatik hipotansiyon ac q

Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Rinit. dispne 16

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Ağız kuruluğu Yaygın: Kabızlık, dispepsi Yaygın olmayan: Disfaji1

Hepatobiliyer hastalıklar

Çok seyrek: Hepatit 6

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok seyrek: Anjiyoödem 6. Stevens-Johnson sendromu 6

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Seyrek: Priapizm, galaktore

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Geri çekilme (kesilme) semptomlarıaj Yaygın: Hafif asteni. periferik ödem, asabilik Seyrek: Nöroleptik malign sendrom ;l

Laboratuvar bulguları

Çok yaygın: Serum trigliserid düzeylerinde artış k. total kolesterol (genellikle LDL kolesterol) düzeylerinin artması’, HDL kolesterol düzeyinde azalma r, kilo artışıc, hemoglobinde azalma

s,2

Yaygın: Serum transaminaz (ALT, AST) düzeylerinde yükselme d, nötrofıl sayımında azalma

8, kan sekerinin hipergliseınik düzeye yükselmesi h, serum prolaktin düzeyinde artış °, total T4’de azalma u’5, serbest T4’de azalma u’5, total T3*de azalmau’5, TSH’da artış u’5 Yaygın olmayan: Gamma-GT artışıd, trombosit sayısında azalma n, serbest T3’de azalma u 5 Seyrek: Kan kreatin fosfokinaz seviyelerinde artı m

a Bkz. 4.4 Özel kullanım uyarılar ve önlemleri

b Özellikle tedavinin ilk iki haftasında oluşan ve genellikle ketiapin kullanımına devam edilmesi ile ortadan kalkan somnolans görülebilir.

c Başlangıca göre vücut ağırlığında >%7 artış baz alınır. Özellikle yetişkinlerde tedavinin ilk haftalarında ortaya çıkar.

d Ketiapin kullanan bazı hastaların serum transaminazlarının (ALT, AST) veya gamma- glutamin transferaz düzeylerinin asemptomatik olarak yükseldiği gözlenmiştir. Bu yükselme ketiapin tedavisine devam edildiğinde genellikle normale dönmektedir, e Alfa-1 adrenerjik bloker aktiviteye sahip diğer antipsikotikler gibi ketiapin de ortostatik hipotansiyona (baş dönmesiyle birlikte), taşikardiye ve bazı hastalarda senkopa neden olabilir; bu olaylar özellikle, başlangıçtaki doz titrasyon döneminde görülmektedir.

f Anaflaktik reaksiyonun dahil edilmesinde pazarlama sonrası veriler baz alınmıştır, g Tüm plasebo kontrollü monoterapi çalışmalarında, başlangıç nötrofıl sayısı >1,5 x 109/L sınırında olan hastalarda, nötrofıl sayımında en az bir kez <1,5 x 109/L seviyesine düşüş görülme insidansı, ketiapin ile tedavi edilen hastalarda % 1.72 iken, plasebo uygulanan hastalarda %0.73 bulunmuştur. Tedaviye bağlı nötrofıl sayısında azalma (< 1,0 x 109/L) saptanan hastalarda tedavinin durdurulmasına ilişkin düzenlenen protokol değişikliği öncesi yapılan klinik çalışmalarda, başlangıçta nötrofıl sayısı >1,5 x 109/L olan hastalarda, nötrofıl sayımında en az bir kez <0.5 x 109/L seviyesine düşüş görülme insidansı, ketiapin ile tedavi edilen hastalarda %0.21 ve plasebo uygulanan hastalarda %0 olarak bildirilmiştir. Aynı hastalarda, nötrofıl sayımında en az bir kez >0,5 - <1,0 x 109/L seviyesine düşüş görülme insidansı ise ketiapin ile tedavi edilen hastalarda %0.75 ve plasebo uygulanan hastalarda % 0,11 bulunmuştur.

h En az bir kez açlık kan şekerinin >126 mg/dL veya tokluk kan şekerinin >200 mg/dL ölçülmesi

i Plaseboya karşı ketiapin ile disfaji sıklığındaki artış sadece bipolar depresyon için yapılan klinik çalışmalarda görülmüştür.

j İlacı kesme semptomlarının değerlendirildiği plasebo kontrollü akut monoterapi klinik çalışmalarında, aniden ilacın kesilmesinden sonra ilacı kesme semptomlarının kümelenmiş insidansı ketiapin için %12,1 ve plasebo için %6,7 ‘dir. Bütün tedavi gruplarında tek olarak görülen uykusuzluk, bulantı, baş ağrısı, diyare, kusma, baş dönmesi ve sinirlilik gibi advers olaylardan birinin kümelenmiş insidansı %5,3’ü aşmamış ve genellikle ilacı kestikten bir hafta sonra düzelmiştir.

k Trigliseridin en az bir defa >200 mg/dL (18 yaş ve üzerindeki hastalar) veya >150 mg/dL (18 yaşından küçük hastalar) olarak ölçülmesi

1 Kolesterolün en az bir defa >240 mg/dL (18 yaş ve üzerindeki hastalar) veya >200 mg/dL (18 yaşından küçük hastalar) olarak ölçülmesi.

m Klinik çalışmalardaki advers olay raporlarına göre kan kreatin fosfokinaz artışı nöroleptik malign sendrom ile ilişkili değildir.

n Trombosit sayısı en az bir defa <100 x 109/L olarak ölçülmesi

o Herhangi bir zamanda prolaktin düzeyleri (18 yaş ve üzeri hastalarda): >20 ^g/L erkeklerde; >30 ng/L kadınlarda p Aşağıdaki metne bakınız.
q Düşmeye neden olabilir.

r Herhangi bir zamanda HDL kolesterol : <40 mg/dl erkeklerde; <50 mg/dl kadınlarda s,3 Açık etiketli ekstansiyon da dahil tüm çalışmalarda ketiapin kullanan hastaların % 1 Tinde en az bir kez hemoglobin düzeyinde erkeklerde <13 g/dl. kadınlarda <12 g/dfye düşüş ortaya çıkmıştır. Kısa süreli plasebo kontrollü çalışmalarda, plasebo (% 6,2) hastaları ile kıyaslandığında ketiapin alan hastaların % 8.3’ünde en az bir kez hemoglobin düzeyinde erkeklerde <13 g/dl, kadınlarda <12 g/dl’ye düşüş ortaya çıkmıştır.

t,4,6 Bu raporlar sıklıkla taşikardi. baş dönmesi, ortostatik hipotansiyon ve/veya altta yatan kalp/solunum hastalığı zemininde meydana gelmiştir.

u, 5 Tüm çalışmalarda başlangıç sonrası herhangi bir zamanda normal başlangıç değerinden olasılıkla klinik olarak önemli değere geçiş. Total T4, serbest T4. total T3 ve serbest T3’deki değişiklikler herhangi bir zamanda <0,8 x LLN (pmol/L) ve TSH’daki değişiklik herhangi bir zamanda >5 mlU/L olarak tanımlanmıştır.

5 Önceden var olan diabetin şiddetlenmesi vakaları çok seyrek olarak raporlanmıştır.

6 Bu Advers İlaç Reaksiyonlarının sıklığı sadece pazarlama sonrası verilerden elde edilmektedir.

Ekstrapiramidal semptomlar:

Şizofreni ve bipolar mani tedavisinde kısa süreli, plasebo-kontrollü klinik çalışmalarda, ekstrapiramidal semptomların kümelenmiş insidansı plaseboya benzer bulunmuştur (şizofreni: ketiapin için %7.8 ve plasebo için %8.0; bipolar mani: ketiapin için %11,2 ve plasebo için %11,4). Bipolar depresyon tedavisinde, kısa süreli plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, ekstrapiramidal semptomların kümelenmiş insidansı plasebo ile karşılaştırıldığında ketiapin için % 8.9 plasebo için % 3,8 bulunmasına rağmen, tek olarak görülen (akatizi, ekstrapiramidal bozukluk, tremor, diskinezi. distoni, huzursuzluk, istem dışı kas kasılmaları, psikomotor hiperaktivite ve kas sertliği gibi) advers etkilerin sıklığı bütün tedavi gruplarında genel olarak düşük bulunmuş ve % 4’ü geçmemiştir. Şizofreni ve bipolar bozukluklarda yapılan uzun dönemli çalışmalarda, tedavide aniden ortaya çıkan ekstrapiamidal semptom kümelenmiş insidansı ketiapin ile plasebo arasında benzer bulunmuştur.

QT uzaması, ventriküler aritmi, ani açıklanmamış ölüm, kardiyak arest ve torsades de pointes nöroleptiklerin kullanımı ile rapor edilen vakalardır ve sınıf etkileri oldukları düşünülmektedir.

Tiroid hormon düzeyleri:

Ketiapin tedavisine, tiroid hormonu düzeylerinde dozla ilişkili azalmalar eşlik etmiştir. Kısa süreli plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, trioid hormon seviyelerindeki olasılıkla klinik olarak önemli değişimlerin insidansı belirtilen şekildedir: total T4: ketiapin için % 3,4, plasebo için% 0.6; serbest T4: ketiapin için % 0,7. plasebo için % 0,1; total T3: ketiapin için % 0,54, plasebo için % 0,0 ve serbest T3: ketiapin için % 0,2, plasebo için % 0,0. TSH’daki değişikliklerin insidansı ketiapin için % 3,2, plasebo için % 2,7 idi. Kısa süreli plasebo kontrollü monoterapi çalışmalarında, T3 ve TSH için karşılıklı ve olasılıkla klinik olarak önemli değişikliklerin insidansı hem ketiapin hem de plasebo için % 0,0 idi ve T4 ve TSH’daki değişikliklerde ketiapin için % 0,1, plasebo için % 0,0 idi. Tiroid hormonu seviyelerindeki bu değişiklikler genellikle klinik olarak semptomatik hipotiroidizmle ilişkili değildir. Total ve serbest T4 düzeylerindeki azalma, ketiapin tedavisinin ilk 6 haftasında en üst düzeye ulaşır ve uzun süreli tedavi sırasında daha fazla azalma olmaz. Hemen bütün vakalarda, ketiapin tedavisinin durdurulmasına, tedavi süresi ne olursa olsun total ve serbest T4 düzeylerinin normale dönmesi eşlik etmiştir. TBG’nin (Tiroksin Bağlayıcı Globulin) ölçüldüğü 8 hastada. TBG seviyesi değişmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklar ve adolesanlar (10 ila 17 yaş arası):

Yukarıda yetişkinler için tanımlanan advers olayların benzerleri çocuklar ve adolesanlar için de değerlendirilmelidir. Aşağıdaki tabloda yetişkin popülasyona göre çocuklarda ve adolesan hastalarda (10 ila 17 yaş arası) daha sık gözlenen veya yetişkin popülasyonda tanımlanmamış advers olaylar listelenmiştir.

Tablo 2 Çocuklarda ve adolesanlarda istenmeyen etkiler

1 Yukarıdaki metne bakınız.

2 Prolaktin düzeyleri (18 yaşın altındaki çocuklar): Herhangi bir zamanda >20 (xg/L erkekler;

> 26 pg/L kadınlar.

Hastaların %1’den daha azında prolaktin düzeyi >100 ug/L’ye yükselir.

3 Çocuklarda ve adolesanlarda iki akut (3-6 hafta) plasebo kontrollü çalışmada klinik açıdan belirgin eşiklerdeki kaymalar (Ulusal Sağlık Kriteri Ensitüsündcn uyarlanmış) veya sistolik kan basıncı için >20 mmllg veya diastolik kan basıncı için >10 mmHg artış baz alınır.

Çocuklarda ve adolesanlarda kilo alımı:

Şizofreni hastası adolesanlarda (13-17 yaş arası) yapılan 6 haftalık plasebo-kontrollü bir çalışmada, ketiapin grubunda ortalama kilo artışı 2.0 kg iken plasebo grubunda 0,4 kg’dır.
Ketiapin ile tedavi edilen hastaların % 21’i ve plasebo ile tedavi edilen hastaların % 7’si vücut ağırlıklarının % 7’sine eşit veya daha fazla kilo almıştır.

Bipolar mani olan çocuklarda ve adolesanlarda (10-17 yaş arası) yapılan 3 haftalık plasebo- kontrollü bir çalışmada, ketiapin grubunda ortalama kilo artışı 1,7 kg iken plasebo grubunda 0,4 kg’dır. Ketiapin ile tedavi edilen hastaların % 12’si ve plasebo ile tedavi edilen hastaların % O’ı vücut ağırlıklarının % 7’sine eşit veya daha fazla kilo almıştır.

Yukarıdaki iki çalışmada yer alan hastaların katıldığı açık etiketli çalışmada, hastaların % 63’ü (241/380) ketiapin ile 26 haftalık tedaviyi tamamlamıştır. 26 haftalık tedaviden sonra, vücut ağırlığındaki ortalama yükselme 4,4 kg’dır. Hastaların %45’i vücut ağırlıklarının % 7’sine eşit veya daha fazla kilo almıştır, normal büyümeye göre ayarlanmamıştır. 26 haftanın üzerinde normal büyüme ayarlaması için, klinik açıdan belirgin değişimin ölçüsü olarak.
VKİ’de başlangıca göre en az 0,5 standart sapma artışı kullanılmıştır; ketiapin kullanan hastaların % 18,3’ü 26 haftalık tedavi sonrası bu kriteri karşılamaktadır.

Çocuklar ve Adolesan Popülasyonda Ekstrapiramidal Semptomlar :