5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antihemorajikler: Koagülasyon Faktörleri, Von Willebrand Faktör ve Koagülasyon Faktör VIII kombinasyonu ATC Kodu: B02BD06

Etki Mekanizması:

Von Willebrand Faktör

HAEMATE P insan vücudunda doğal olarak bulunan VWF ile aynı şekilde etki eder.

VWF eksikliği olan hastalarda hemostatik anormalliklerin düzeltilmesi için uygulanan VWF iki şekilde görev yapar:

1. VWF, vasküler zedelenmenin olduğu vasküler subendotelyumda trombosit adezyonunu sağlar (hem vasküler subendotelyuma bağlanarak hem de trombosit yüzeyine bağlanarak), primer hemostaz sağlayarak kanama zamanını kısaltır. İçerikte bulunan yüksek miktardaki büyük molekül er ağırlıklı VWF-multimerler sebebiyle bu etki çok kısa zamanda oluşur.

2. VWF içeren ürünler FVIII eksikliğinin düzeltilmesinde daha geç etki gösterirler. İntravenöz uygulamada VWF endojen FVIII’ e (hasta tarafından normal olarak üretilen) bağlanır ve böylece bu faktörün stabilizasyonunu sağlayarak hızlı bir şekilde indirgenmesini engeller. Bundan dolayı, saf VWF’ ün (çok düşük miktarda FVIII içeren VWF ürünü) FVIII seviyesini normale getirmesi ikincil bir etkidir ve ilk infüzyondan bir müddet sonra gerçekleşir.

FVIII içeren VWF preparatları ise ilk infüzyondan sonra hemen FVIII: C seviyesini yeniden yapılandırarak normal seviyesine getirir.

Faktör VIII

HAEMATE P, insan vücudunda bulunan endojen FVIII ile aynı etkileri gösterir. Hemofılik hastalara infüzyon yapıldığı zaman FVIII hastanın dolaşımındaki VWF’ e bağlanır.

Aktive edilmiş Faktör VIII, aktive edilmiş Faktör VIII kofaktörü gibi davranarak, Faktör X’ un aktive edilmiş Faktör X’ a dönüşmesini hızlandırır. Aktive olan Faktör X, protrombini trombin haline çevirir. Daha sonra trombin fıbrinojeni fibrine dönüştürür ve pıhtılaşma gerçekleştirilir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

HAEMATE P’ nin farmakokinetiği kanama olmayan durumdaki 28 VWF hastası (Tip I n=10; Tip IIA n=10; Tip IIM n=l; Tip III n=7) üzerinde değerlendirilerek aşağıdaki sonuçlar bulunmuştur.

Emilim:

Von Willebrand Faktör:

Uygulama yeri açısından (intravenöz) ilaç direkt kana karışır. VWF: RCo (Ristosetin kofaktör aktivitesi) doruk plazma düzeyine genellikle enjeksiyondan sonraki 50 dakika içinde erişilir. Faktör VIII:

Uygulama yeri açısından (intravenöz) ilaç direkt kana karışır.

İntravenöz enjeksiyon sonrasında, plazmadaki Faktör VIII aktivitesi (FVIII: C) hızla yükselir bunu hızlı bir düşüş izler ve sonradan aktivitedeki düşme yavaş olarak azalan bir ivme gösterir. FVIII doruk seviyesi enjeksiyondan 1 ile 1.5 saat içinde erişir.

Dağılım:

Von Willebrand Faktör:

Ortalama Tutulma Süresi (MRT) 13.7 saat ( 3.0 - 44.6 saat)

Plazma Konsantrasyon-Zaman Eğrisinin Altında Kalan Alan (EAA): 1664 IU/ dL X saat (aralık: 142-3846 IU/ dL X saat)

Faktör VIII:

Ortalama Tutulma Suresi (MRT) 19.0 saattir (14.8 - 40.0 saat)

Plazma Konsantrasyon-Zaman Eğrisinin Altında Kalan Alan (EAA): 36.1 {% X saat}/ (IU/ kg} (14.8 - 72.4 {% X saat}/ (IU/ kg})

Biyotransformasvon:

Von Willebrand Faktör:

VWF: RCo aktivitesi için in vivo geri kazanım 1.9 {(IU/ dL)/ (IU/ kg)}’ dir (aralık: 0.6-4.5 {(IU/dL)/(IU/kg)}

Faktör VIII:

Faktör VIII için in vivo geri kazanım ortalama her IU/ kg için: 1.73 IU/ dL’ dir (her IU/ kg için 0.5-4.13 IU/dL)

Eliminasyon:

Von Willebrand Faktör:

VWF: RCo’ nin ortalama terminal yarılanma zamanı (iki kompartımanlı model için) 9.9 saattir (2.8 - 51.1 saat). Başlangıcındaki ortalama yanlanma ömrü 1.47 saattir (0.28-13.86 saat)

Ortalama klerens 4.81 mL/ kg/ saat (aralık: 2.08-53.0 mL/ kg/ saat).

Faktör VIII:

Hemofili A hastalarında ortalama yarılanma zamanı 12.6 saat (5.0- 27.7 saat)

Ortalama klerens 2.8 mL /saat/ kg (1.4 - 6.7 mL/ saat/ kg)

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Von Willebrand Faktör:

Doz cevap ilişkisi doğrusaldır.

Faktör VIII:

Doz cevap ilişkisi doğrusaldır.

5.3.Klinik öncesi güvenlik verileri

HAEMATE P etken madde olarak insan plazmasından elde edilen Faktör VIII ve Von Willebrand Faktör içerir. HAEMATE P’ nin tek doz uygulanması çeşitli hayvan türlerinde toksik etki göstermemiştir. Heterolog insan proteini uygulanmasıyla izlenen antikor gelişimi nedeniyle sıradan hayvan kobaylarında tekrarlanan dozlarla (kronik toksisite, kanserojenik, mutajenik) yapılan ön klinik çalışmalar uygun bir performans göstermez.