İstenmeyen etkiler

Şu terimler ve sıklık dereceleri kullanılmıştır:

Çok yaygm (>1/10); yaygm (>1/100 ila <1/10); yaygm olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Maruz kalma sonrası korumada:

Genel bozukluklar:

Çok yaygın:

İshal, yüksek ateş, baş ağnsı, eklem ağnsı.

Karaciğer naklini takiben hepatit B’nin nüksetmesini önlemede:

Genel bozukluklar:

Çok yaygın:

Üşüme, ateş, baş ağnsı, kusma, aleıjik reaksiyon, bulantı, eklem ağnsı.

Yaygın olmayan:

Sırt ağnsı.

Yaygın:

Titreme, hipotansiyon.

Çok seyrek:

Anaflaktik reaksiyon.

Klinik çalışmalar çok spesifik koşullar altında yapıldığından, klinik çalışmalarda görülen advers reaksiyon oranlan uygulamada görülen oranlan yansıtmayabilir ve diğer bir ilacı klinik çalışmalarda ortaya çıkan oranlarla karşılaştmlmamalıdır. Klinik çalışmalarda elde edilen ilaç advers reaksiyon bilgileri ilaçla ilgili vakalan tanımlamada ve oranülan karşılaştırmada yararlıdır.

Karaciğer nakliyle ilgili hepatit B

Devam etmekte olan klinik çalışmalarda karaciğer nakli geçirmiş 14 hastaya 313 (<%1) HEPAGAM B infüzyonla verilmesini takiben sadece iki advers ilaç reaksiyonu meydana gelmiştir. Bu advers reaksiyon olaylan karaciğer naklini takiben hepatit B’nin nüksetmesini önlemek için bir Faz
III klinik çalışmada yapılan ara analizde rapor edilmiştir. Bu çalışmada ana hatlan belirlenen ve önerilen doz tayini rejiminden yararlanılmıştır. Titreme ve hipotansiyon gibi iki advers ilaç reaksiyonu iki haftada rapor edilmiştir. Bütün reaksiyonlar nakil sonrasının birinci haftası içerisinde yapılan tek bir HEPAGAM B infüzyonu ile ilişkili olmuştur. Bütün reaksiyonlar aynı günde giderilmiş ve daha sonraki HEPAGAM B infüzyonlannda tekrar ortaya çıkmamıştır.

Sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan çalışmalar

70 sağlıklı kadın ve erkek gönüllüye klinik çalışmalar esnasında intramüsküler olarak tek bir doz HEPAGAM B, hepatit B immünglobulin (İnsan) verilmiştir. 17 denek HEPAGAM B’nin verilmesini takiben 30 advers reaksiyon vakasının meydana geldiğini bildirmişlerdir. En sıklıkla rapor edilen advers reaksiyon vakalannda; baş ağnsından muzdarip 4 denek (%6), soğuk alma veya nezle semptomlan gösteren 7 denek (%10) ve kafasında sersemlik olan/bayılan 2 denek (%3) yer almıştır. Rapor edilen vakalann ekserisi hafif olmuştur. Bir mide bulantısı epizodunu içeren bir advers reaksiyon vakasının ilaçla ilgili olduğu düşünülmüştür. Rapor edilen hiçbir ciddi advers reaksiyon vakası olmamıştır. Karşılaştırma gruplan içinde benzeri bir sayıda denekte advers reaksiyon vakalannın meydana geldiği rapor edilmiştir.

Anormal hematolojik ve kliniksel kimya bulguları

HEPAGAM B’nin verilmesiyle ilişkili olarak hiçbir anormal hematoloji veya kliniksel kimya değerleri rapor edilmemiştir.

Maruz kalma sonrası popülasvonlarda yapılan klinik çalışmalar

Klinik bir çalışma HEPAGAM B’nin etkinliği ve güvenirliği, 2 farklı popülasyon [HBsAg-pozitif annelerden doğan çocuklar (dikey arm) ve muhtemelen HBV’ye maruz kalan (yatay arm) yetişkinler] içinde maruz kalınma sonrası profilakside değerlendirilmiştir. Bu çalışma ile ilgili hasta demografik bilgi özeti Tablo 4’de sunulmuştur.

HB-004 nolu çalışmada yer alan çocuklar ve yetişkinler aynca, imalatçının tavsiyesine uygun olarak HEPAGAM B ile aynı anda 0. gününde, 30. günde ve 180. günde hepatit B aşısı olmuştur. Bütün çocuklar HEPAGAM B’nin verilmesini takiben güvenlikleri açışından olmak üzere 1 yıl süreyle ve yetişkinler ise 6 aylık bir süreyle izlenmiştir.

Tablo 5 HBsAg-pozitif annelerden doğan, doğumlarını takiben 12 saat içerisinde HEPAGAM B alan ve hepatit B aşısı olan çocuklarda hepatit B enfeksiyonuna karşı koruma oranı.

F dağıtım yöntemi kullanılarak binomiyal orantı için kesin güvenirlik aralığı limitleri

Çalışma esnasında 4 çocuğun testi HBsAg için pozitif çıkmış olduğundan 0.98’lik (174/178) koruma oranına ulaşılmıştır.
(Tablo 5). HEPAGAM B 0.97’lik (hesaplanan koruma oranına ait olmak üzere %95’in altında olan güvenirlik sının 0.92’den daha yüksek olmuştur) geçmiş referans koruma oranının altında olmamıştır. Çalışma esnasında HBsAg pozitif olan 4 çocuğun her biri daha sonra HBsAg-negatif olmuştur. Çocuklann hiçbirisi doz tayini (0/187; orantı %0) yapıldıktan sonra HBsAg pozitif olmamıştır.

Hepatit B virüsüne maruz kaldıktan sonra HEPAGAM B alan ve hepatit B aşısı olan 42 yetişkinden hiçbirisinde bir hepatit B enfeksiyonu meydana gelmemiştir. (Koruma oranı %100). Böylece HEPAGAM B, hepatit B aşısı ile birlikte kullanıldığı zaman, hepatit B enfeksiyonuna karşı maruz kalınma sonrası profilaksi aşamasında etkili olmaktadır.

Karaciğer nakli olan hastalarda klinik çalışmalar

Karaciğer nakli geçiren hastalar üzerinde HEPAGAM B [Hepatit B İmmün Globulin (İnsan) enjeksiyon] kullanımıyla ilgili olarak Faz III klinik çalışmalan devam etmektedir. Bu çalışmayı tamamlayan ilk 16 hastadan geçici etkinlik sonuçlan alınmıştır.

Aynca, karaciğer naklini takiben hepatit B’nin nüksetmesini önlemede hepatit B İmmün Globulin (HBIG) profilaksisinin etkin olduğunu destekleyen klinik çalışma literatürlerinin bir sistemik incelemesi ve meta analizi olan bu girişim üretici firma tarafından üslenilmiştir. Bu incelemenin bir özeti aşağıda sunulmuştur:

Çok sayıda literatür raporları hepatit B immünglobülin veya HBIG ile yapılan tedavinin HBsAg pozitif hastalarda karaciğer naklini takiben hepatit B reküransını azaltmakta ve greft ve hastanın hayatta kalmasını artırmakta etkili olduğunu göstermiştir. Bilhassa, 12 merkezdeki HBsAg-pozitif 372 hastayı sırasıyla muayene eden ve nirengi noktası olacak şekilde Avrupa’da yapılan bir çalışma, karaciğer naklini takiben hepatit B’nin reküransını önlemede yüksek dozlu HBIG ile yapılan uzun süreli immünoprofilaksinin etkili olduğunu saptamış ve bu endikasyonla ilgili klinik çalışmayı değiştirmiştir. Bu literatür bilgisinin sistematik bir incelemesi ve meta analizi karaciğer naklini takiben HBV reküransının önlenmesinde HBIG’nm etkinliğinin değerlendirilmesi amacıyla yapılmıştır.

Meta analiz HBIG monoterapisi hakkında, karaciğer naklini takiben hiçbir profilaksi uygulanmayan ve profilaksi uygulanan hepatit B’li deneklerde, klinik çalışmalara ait literatür raporları incelenmiştir. 37 çalışmada toplam 1922 hasta analiz edilmiştir. Ana bulguya göre; HBIG profilaksisi HBV reküransını önlemede karaciğer naklini takiben, HBIG profilaksisi uygulanmayan gruba karşı etkili olmuştur. Meta analiz sonuçlan, karaciğer naklini takiben HBIG profilaksisinin hepatit B reküransını büyük ölçüde azalttığını ortaya koymuştur. Bu rekürans oranı hiçbir profilaksi uygulanmayan hastalarda %80.3 olurken HBIG alan hastalarda %37.5 olmaktadır. Meta analiz HBIG ile tedavi edilen hastalardaki azalan hepatit B rekürans oranı arasında bir bağıntı olduğunu ve karaciğer naklini takiben hepatit B virüsü (HBV) ile ilişkili ölümlerin oluş sıklığında bir düşme olduğunu göstermiştir: bu ölüm oranı hiçbir profilaksi uygulanmayan hastalarda %14 iken HBIG ile tedavi edilenlerde %5 olmuştur.

HBIG profilaksisi karaciğer naklinden önce hiçbir HBV replikasyonu olmayan veya düşük düzeylerde replikasyonu bulunan hastalara uzun süreli periyodlarda (6 aydan daha uzun) yüksek dozlarda (500 mlU/mL’den daha fazla) verildiği zaman en fazla etkinliğe ulaşmıştır.

HEPAGAM B alan ve hepatit B aşısı olan toplam 42 yetişkin arasmda çalışmayı 23 kişi tamamlamıştır. Çalışma süresince 23 yetişkinin hiçbirisinde bir hepatit B enfeksiyonu meydana gelmemiştir. Geri kalan 19 yetişkine ilişkin etkinlikle ilgili sonuçlar bilinmemektedir, (koruma oranı %100)

Böylece, HEPAGAM B, hepatit B aşısı ile birlikte kullanıldığı zaman, hepatit B enfeksiyonuna karşı maruz kalınma sonrası profilakside etkili olmaktadır.

Pazarlama sonrası meydana gelen yan etkiler:

Şu ana kadar, sağlık çalışanlanndan iki vaka ile ilgili toplam iki adet advers olay bildirimi alınmıştır. Bu iki vakada da HEPAGAM B, karaciğer transplantasyonunu takiben hepatit B’nin nüksetmesinin önlenmesi endikasyonu için uygulanmıştır.