Uyarılar

Tenofovir disoproksil fumarat tedavisi başlatılmadan önce hepatit B virüsü ile enfekte olmuş tüm hastalara HIV antikor testi önerilmelidir (Bkz. HIV-1 ve hepatit B’nin ko-enfeksiyonu).HİVERAC, tenofovir disoproksil fumarat içeren başka herhangi bir ilaçla birliktealınmamalıdır.

Tenofovir disoproksil fumarat, adefovir dipivoksil ile beraber uygulanmamalıdır.

Tenofovir disoproksil fumarat, 18 yaşın altındaki hastalarda incelenmemiştir.

Böbrek fonksiyonu: Tenofovir, esas olarak böbreklerden atılır. Klinik uygulamada tenofovir disoproksil fumarat kullanımıyla böbrek yetmezliği, böbrek yetersizliği, yüksek kreatinin,hipofosfatemi ve proksimal tübülopati (Fanconi sendromu dahil) rapor edilmiştir (Bkz. bölüm4.8.).

Kreatinin klerensinin tenofovir disoproksil fumarat tedavisi ba şlat ılmadan önce tüm hastalarda hesaplanması ve böbrek fonksiyonunun da (kreatinin klerensi ve serum fosfat) ilk yılda her dörthaftada bir ve ardından her üç ayda bir izlenmesi önerilir. Böbrek yetmezliği riski olanhastalarda, böbrek fonksiyonunun daha sık izlenmesine dikkat edilmelidir.

Günlük dozlarda tenofovir disoproksil fumarat alan, orta veya ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi < 50 ml/dk), tenofovire maruziyet artabilir ve bu hastalarda dozaralığı ayarlaması gerekir (Bkz. bölüm 4.2. ve 5.2.). Tenofovir disoproksil fumarat tedavisiningüvenilirliği ve etkinliği orta veya ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda belirlenmemiştir vedolayısıyla tenofovir disoproksil fumarat tedavisinin olası faydası olası renal toksisite riskinekarşı değerlendirilmelidir. Önceden böbrek yetmezliği olan hastalarda, uzun doz aralıklıtenofovir disoproksil fumarat tedavisine başlandıktan sonra, böbrek fonksiyonlarındakötüleşme gibi toksisite belirtilerine ek olarak viral yük değişimleri de dikkatle izlenmelidir.Tenofovir disoproksil fumarat alan herhangi bir hastada serum fosfat düzeyi < 1.5 mg/dl (0.48mmol/l) veya kreatinin klerensi < 50 ml/dk olur ise, kan şekeri, kanda potasyum ve idrardaşeker konsantrasyonları ölçümleri dahil böbrek fonksiyonu bir hafta içinde tekrardeğerlendirilmelidir (Bkz. bölüm 4.8. proksimal tübülopati). Kreatinin klerensi < 50 ml/dk. olurise tenofovir disoproksil fumaratın doz aralığı ayarlanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2). Kreatininklerensi 50 ml/dk’nın veya serum fosfat düzeyi 1.0 mg/dl’nin (0.32 mmol/l) alt ına düşenhastalarda tenofovir disoproksil fumarat ile yap ılan tedaviye ara verilmesi de düşünülmelidir.Yakın zamanda veya eşzamanlı olarak nefrotoksik ilaç (örn. aminoglikozidler, amfoterisin B,foskarnet, gansiklovir, pentamidin, vankomisin, sidofovir veya interlökin 2) kullananhastalarda tenofovir disoproksil fumarat kullanımından kaçınılmalıdır. Tenofovir disoproksilfumarat ve nefrotoksik ajanların eşzamanlı kullanımı kaçınılmazsa, böbrek fonksiyonları herhafta izlenmelidir.

Aynı böbrek taşıyıcı, insan organik anyon taşıyıcısı 1 (hOATl) tarafından salgılanan ilaçlar ı (örn. nefrotoksik bir ilaç olarak bilinen sidofovir) kullanan hastalarda tenofovir disoproksilfumarat klinik olarak değerlendirilmemiştir. Bu böbrek taşıyıcısı (hOATl), tübülersekresyondan ve kısmen tenofovir ve sidofovirin renal eliminasyonundan sorumlu olabilir.Sonuç olarak, eşzamanlı uygulandıklarında, bu ilaçların farmakokinetiği değişebilir. Mutlakagerekli olmadıkça, bu ilaçların eşzamanlı kullanımı önerilmez, fakat eşzamanlı kullanımlarıkaçınılmaz ise, böbrek fonksiyonları haftada bir izlenmelidir (Bkz. bölüm 4.5.).

Kemik etkileri: HIV ile enfekte hastalarda, lamivudin ve efavirenzle kombinasyon halinde stavudin ile tenofovir disoproksil fumaratın karşılaştırıldığı daha önce antiretroviral tedavigörmemiş hastalardaki 144 haftalık kontrollü bir klinik çalışmada, her iki tedavi grubundakalça ve omurganın kemik mineral yoğunluğunda küçük azalmalar gözlenmiştir. Omurganınkemik mineral dansitesindeki azalmalar ve başlangıca göre kemik biyomarkerlerindekideğişimler, 144. haftada tenofovir disoproksil fumarat tedavi grubunda anlamlı oranda dahabüyüktür. Kalçanın kemik mineral dansitesindeki azalmalar, 96. haftaya kadar bu gruptaanlamlı oranda daha büyüktür. Bununla birlikte, 144. haftadan sonra klinik olarak ilgili kemikanormallikleri açısından kırık riski artmamıştır. Eğer kemik anormalliklerinden şüpheleniliyorise, uygun konsültasyon yap ılmalıdır.

Direnç: K65R mutasyonunu barındıran HIV suşlarıyla enfekte olmuş, antiretroviral deneyimine sahip hastalarda, tenofovir disoproksil fumarat kullanımından kaçınılmalıdır (Bkz.bölüm 5.1).

Yaşlı hastalar: Tenofovir disoproksil fumarat 65 yaşın üzerindeki hastalarda incelenmemiştir. Yaşlı hastaların böbrek fonksiyonlarının azalması olasıdır, bu nedenle yaşlı hastalar tenofovirdisoproksil fumarat ile tedavi edilirken dikkatli olunmalıdır.

Karaciğer hastalığı: Tenofovir ve tenofovir disoproksil fumarat, karaciğer enzimleri tarafından metabolize edilmez.

Tedavinin kesilmesinden sonra hepatitin kötüleşmesi: Tenofovir disoproksil fumarat dahil hepatit B tedavisinin kesilmesi, şiddetli akut hepatit kötüle şmeleriyle ilişkili olabilir. Tenofovirdisoproksil fumaratı bırakan, hepatit B virüsü ile enfekte olmuş hastalar, tedavinindurdurulmasından sonra en az birkaç ay hem klinik hem de laboratuvar takibi açısındanyakından izlenmelidir. Uygunsa, hepatit B tedavisine yeniden başlanması gerekli görülebilir.İlerlemiş karaciğer hastalığı veya siroz bulunan hastalarda, tedavi sonrası hepatitin kötüleşmesihepatik dekompansasyona yol açabileceğinden tedavinin kesilmesi önerilmez.

Hepatit C veya D ile ko-enfeksiyon: Hepatit C veya D virüsü ile ko-enfekte olmuş hastalarda tenofovirin etkinliği ile ilgili herhangi bir veri bulunmamaktadır.

HIV-1 ve hepatit B ile ko-enfeksiyon: Tenofovir disoproksil fumarat, HIV/ hepatit B virüsü ile ko-enfekte hastalarda, HIV direnci gelişme riskinden dolayı, yalnızca uygun antiretroviralkombinasyon rejiminin bir parçası olarak kullanılmalıdır.

Laktik asidoz: Nükleozid analoglarının kullanımı ile genellikle hepatosteatoz ile ilişkili laktik asidoz rapor edilmiştir. Klinik öncesi ve klinik veriler, nükleozid analoglarının bir sınıfetkisi olan laktik asidozun görülme riskinin tenofovir disoproksil fumarat için düşük olduğunudüşündürmektedir. Bununla beraber, tenofovir, nükleozid analogları ile yapısal olarak ilişkiliolduğu için bu risk göz ardı edilemez. Erken semptomlar (semptomatik hiperlaktatemi) iyihuylu sindirim semptomları (bulantı, kusma ve abdominal ağrı), spesifik olmayan kırıklık,iştah kaybı, kilo kaybı, solunum semptomlar ı (hızlı ve/veya derin nefes alma) veya nörolojiksemptomları (motor zayıflık dahil) içerir. Laktik asidozun mortalitesi yüksektir ve pankreatit,karaciğer yetmezliği veya böbrek yetmezliği ile ilişkili olabilir. Laktik asidoz genel olaraktedaviden birkaç ay sonra ortaya çıkmıştır.

Semptomatik hiperlaktatemi ve metabolik/laktik asidoz, progresif hepatomegali veya h ızla artan aminotransferaz düzeylerinin görülmesi durumunda nükleozid analogları ile tedaviyeson verilmelidir.

Hepatomegali, hepatit veya karaciğer hastalığı açısından bilinen diğer risk faktörleri ve hepatosteatozu olan (alkole bağlı olanlar dahil bazı tıbbi ürünler) hastalara (özellikle obezkadınlar) nükleozid analogları uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Hepatit C ile ko-enfekteolan ve alfa interferon ve ribavirin ile tedavi edilen hastalar da bir risk oluşturabilirler.

Yüksek risk altında bulunan hastalar yakından izlenmelidir.

HIV ile enfekte olmuş hastalarda, kombinasyon antiretroviral tedavisi, vücut yağının yeniden dağılımı (lipodistrofi) ile ilişkilendirilmiştir. Bu olayların uzun vadede sonuçları şu andabilinmemektedir. Bu durumun mekanizmas ı hakkındaki bilgi eksiktir. Viseral lipomatoz ileproteaz inhibitörleri ve lipoatrofi ile nükleozid revers transkriptaz inhibitörleri arasında birbağlantı olduğu hipotezi ortaya atılmıştır. Daha yüksek lipodistrofi riski, ilerlemiş yaş gibibireysel faktörler, uzun süreli antiretroviral tedavi gibi ilaca bağlı faktörler ve metabolikbozukluklar ile ilişkilendirilmiştir. Klinik inceleme, yağın yeniden dağılımına ilişkin fizikselbelirtilere yönelik değerlendirmeyi içermelidir. Açlık serum lipidleri ve kan şekerininölçümüne dikkat edilmelidir. Lipid bozuklukları, klinik olarak uygun şekilde tedavi edilmelidir(Bkz. bölüm 4.8.).

Tenofovir, nükleozid analoglarıyla yapısal olarak ilişkilidir, bu nedenle lipodistrofi riski göz ardı edilemez. Bununla birlikte, daha önce antiretroviral tedavi görmemiş, HIV ile enfektehastalardan elde edilen 144 haftalık klinik veriler, lamivudin ve efavirenz ile birlikteuygulandığında, stavudine göre tenofovir disoproksil fumarat ile lipodistrofi riskinin dahadüşük olduğunu göstermiştir.

Nükleozid ve nükleotid analoglarının, in vitro ve in vivo olarak, değişken oranlarda mitokondriyal hasara neden olduğu gösterilmiştir. İn utero ve/veya postnatal olarak nükleozidanaloglarına maruz kalan HIV negatif bebeklerde mitokondriyal fonksiyon bozukluğu raporedilmiştir. Rapor edilen başlıca advers etkiler hematolojik (anemi, nötropeni) ve metabolik(hiperlaktatemi, hiperlipazemi) bozukluklardır. Bu etkiler çoğunlukla geçicidir. Geç başlayanbazı nörolojik bozukluklar (hipertoni, konvülsiyon, anormal davranış) rapor edilmiştir.Nörolojik bozuklukların geçici mi yoksa kalıcı mı olduğu şu anda bilinmemektedir. İn uteroolarak nükleozid ve nükleotid analoglarına maruz kalan herhangi bir çocuğun, hatta HIVnegatif çocukların, klinik ve laboratuvar takibi yapılmalı ve ilgili belirti veya semptomlarıngörülmesi durumunda olası mitokondriyal fonksiyon bozukluğu açısından tam olarakincelenmelidirler. Bu bulgular, HIV’in dikey geçişini önlemek için gebe kadınlarda mevcutantiretroviral tedavi kullanım kurallarını etkilemez.

İmmün Reaktivasyon Sendromu: Kombine antiretroviral tedavinin (CART) başlangıcı sırasında, ciddi immün yetmezliği olan HIV enfeksiyonlu hastalarda, asemptomatik veyarezidüel fırsatçı patojenlere karşı enflamatuvar bir reaksiyon gelişebilir ve ciddi klinikdurumlara veya semptomların şiddetlenmesine neden olabilir. Tipik olarak, bu reaksiyonlar,tedavinin (CART) başlamasından sonra ilk birkaç hafta veya ay içinde gözlenmiştir. Bunlarlailgili örnekler sitomegalovirüs retiniti, genel ve/veya fokal mikobakteri enfeksiyonları vePneumocystis carinii pnömonisidir. Tüm enflamatuvar semptomlar değerlendirilmeli vegerektiğinde tedaviye başlanmalıdır.

Osteonekroz: Etiolojinin çok faktörlü (kortikosteroid kullanımı, alkol tüketimi, ciddi immünosupresyon, daha yüksek vücut kütle indeksi dahil) olduğunun düşünülmesine rağmen,osteonekroz vakaları özellikle ilerlemiş HIV hastalığı ve/veya kombine antiretroviral tedaviye(CART) uzun süreli maruziyeti bulunan hastalarda rapor edilmiştir. Eklemlerde sızı ve ağrı,eklemlerde sertlik veya hareket güçlüğü yaşamaları halinde hastalara tıbbi yardım almalarıtavsiye edilmelidir.

Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin birlikte uygulanması önerilmez. Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin birlikte uygulanması, didanozinle ilgili advers olay riskiniartırabilecek olan, didanozine sistemik maruziyette %40-60’lık bir artışla sonuçlanır (Bkz.bölüm 4.5.). Bazen ölümcül olan, nadir pankreatit ve laktik asidoz vakaları rapor edilmiştir.Tenofovir disoproksil fumarat ve didanozinin günlük 400 mg dozunda birlikte uygulanması,muhtemelen fosforile (yani, aktif) didanozini art ıran intrasellüler bir etkile şimden dolayı, CD4hücre sayımındaki anlamlı düşüşle ilişkilendirilmiştir. Tenofovir disoproksil fumarattedavisiyle birlikte uygulanan azaltılmış 250 mg didanozin dozajı, test edilen birkaçkombinasyon dahilinde yüksek oranlarda virolojikbaşarısızlıkbildirimleriyle

ilişkilendirilmiştir.

Üçlü nükleozid tedavisi: Tenofovir disoproksil fumarat, günde tek doz rejimi halinde lamivudin ve abakavirin yanı sıra lamivudin ve didanozinle de kombine edildiğinde, HIVhastalarında yüksek oranda virolojik yetmezlik ve erken aşamada direnç geliştiği raporedilmiştir.

Tenofovir disoproksil fumaratın cinsel temas veya kan kontaminasyonu aracılığıyla diğer insanlara HIV veya hepatit B virüsü bulaşma riskini ortadan kaldırdığının kanıtlanmadığıhastalara bildirilmelidir. Uygun önlemlerin alınmasına devam edilmelidir.

HİVERAC, laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtsal galaktoz intoleransı, lapp laktaz eksikliği veya glikoz galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastalar bu ilac ı almamalıdır.

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkileriyle ilgili herhangi bir araştırma yapılmamıştır. Bununla birlikte, hastalar, tenofovir disoproksil fumarat tedavisi sırasında baş dönmesi raporedildiği konusunda bilgilendirilmelidir.

Aşağıda belirtilen advers etkiler HIV ve HBV hastalar ının dahil olduğu klinik çalışmalara ve pazarlama sonrası deneyime aittir. Sıklıklar çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10);yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000) veya "bilinmiyor"raporları dahil çok seyrek (<1/10.000) olarak tanımlanmaktadır. Bazı olaylar, bilinmeyenbüyüklükte bir popülasyondan gönüllü olarak rapor edildiğinden, her zaman sıklık tahminleriyap ılamayabilir.

• HIV-1: