İstenmeyen etkiler

HUMIRA pivotal kontrollü ve açık etiketli çalışmalarda 60 aya kadar süreyle veya daha fazla 8198 hasta üzerinde incelenmiştir. Bu çalışmalar hastalık süresi kısa ya da uzun olan romatoidartrit hastalan, poliartiküler jüvenil idiyopatik artrit hastalarının yanı sıra psöriyatik artrit,ankilozan spondilit, radyografık olarak AS kanıtı olmayan aksiyal spondiloartrit, Crohnhastalığı, ülseratif kolit ve psöriyazis hastalannı kapsamaktadır. Advers reaksiyon verileri,pivotal kontrollü çalışmalarda HUMIRA uygulanan 5343 hasta ve kontrollü dönem sırasındaplasebo ya da aktif karşılaştırma ajanı uygulanan 3148 hastayı kapsayan çalışmalara vespontan bildirimlere dayanmaktadır.

Pivotal çalışmaların çift-kör, kontrollü dönemlerinde advers olaylar nedeniyle tedaviyi bırakan hastalann oranı, HUMIRA alan hastalar için %6.1 ve kontrol tedavisi alan hastalariçin % 5.7 olmuştur.

Güvenlilik profilinin özeti

En yaygın olarak bildirilen advers reaksiyonlar, enfeksiyonlar (nazofaranjit, üst solunum yolu enfeksiyonu ve sinüzit), enjeksiyon yeri reaksiyonları (eritem, kaşıntı, kanama, ağrı ya daşişme), baş ağrısı ve kas-iskelet ağrısıdır.

HUMIRA için ciddi advers reaksiyonlar bildirilmiştir. HUMIRA gibi TNF-antagonistleri immün sistemi etkilemekte ve bu ajanların kullanımı, vücudun enfeksiyona ve kansere karşıolan savunmasını etkileyebilmektedir. HUMIRA kullanımı ile fatal ve yaşamı tehdit edenenfeksiyonlar (sepsis, fırsatçı enfeksiyonlar ve TB dahil), HBV reaktivasyonu ve çeşitlimaligniteler de (lösemi, lenfoma ve HSTCL dahil) bildirilmiştir.

Ciddi hematolojik, nörolojik ve otoimmün reaksiyonlar da bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar seyrek pansitopeni, aplastik anemi, merkezi ve periferik demiyelinizan olay bildirimlerini velupus, lupusla ilişkili bozukluklar ve Stevens-Johnson sendromu bildirimlerini içermektedir.

Pediatrik popülasvon

Genel olarak, pediatrik hastalardaki advers reaksiyonlar sıklık ve tip olarak yetişkin hastalarda görülenlere benzerdi.

İstenmeyen etkiler:

Hem klinik, hem de laboratuvar pivotal çalışmalarda nedensel olarak en azından olasılıkla adalimumaba bağlı olan advers olaylar, aşağıda sistem-organ sınıfı ve sıklık derecesine göregösterilmektedir; (çok yaygın (>1/10); yaygın (> 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1000ila<l/100), seyrek (>1/10000 ila <1/1000), çok seyrek (<1/10000) ve bilinmiyor (sıklığıeldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her sıklık derecesi grubundaki istenmeyenolaylar, olayın şiddet düzeyinde azalma sırasına göre listelenmiştir. Aşağıdaki adversreaksiyon listesi, çeşitli endikasyonlar arasında en sık görülme frekansını göstermektedir.Kontrendikasyonlar, Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ile İstenmeyen etkiler bölümlerindedaha fazla bilgi olması durumunda, Sistem Organ Sınıfı başlıklarında asteriks (*) ilebelirtilmiştir.

Enfeksiyon ve Enfestasyonlar:

Çok yaygın: Solunum yolu enfeksiyonları, (alt ve üst solunum yolu enfeksiyonları,

pnömoni, sinüzit, faranjit, nazofaranjit ve herpes virüsüne bağlı pnömoni dahil)

Sistemik enfeksiyonlar (sepsis, kandidiyaz ve influenza dahil), intestinal enfeksiyonlar (viral gastroenterit dahil), deri ve yumuşak dokuenfeksiyonları (paronişi, selülit, impetigo, nekrotizan fasiit ve herpeszoster dahil), kulak enfeksiyonları, oral enfeksiyonlar (herpes simpleks,oral herpes ve diş enfeksiyonları dahil), reproduktif sistemenfeksiyonları (vulvovajinal mikotik enfeksiyon dahil), üriner sistemenfeksiyonları (piyelonefrit dahil), fungal enfeksiyonlar, eklemenfeksiyonları

Yaygın:

Yaygın olmayan:

Nörolojik enfeksiyonlar (viral menenjit dahil), fırsatçı enfeksiyonlar ve tüberküloz (koksidiyomikoz, histoplazmoz ve mikobakteri avumkompleks enfeksiyonu dahil), bakteriyal enfeksiyonlar, gözenfeksiyonları, divertikülit

Selim ve habis neoplazmalar (kistler ve polipler dahil)*

Yaygın:

Yaygın olmayan:

Seyrek:

Bilinmiyor:

Selim neoplazma, melanom hariç cilt kanseri (bazal hücre karsinomu ve skamöz cilt karsinomu dahil).

Lenfoma**, solid organ neoplazmalar (meme kanseri, akciğer neoplazması ve tiroid neoplazma dahil), melanom**.

Lösemi

Hepatosplenik T-hücresi lenfoma , Merkel hücresi karsinomu (cildin nöroendokrin karsinomu)

Kan ve lenfatik sistem hastalıkları *

Çok yaygın: Lökopeni (nötropeni ve agranülositoz dahil), anemi

Yaygın: Lökositoz, trombositopeni

Yaygın olmayan: İdiyopatik trombositopenikpurpura

Seyrek: Pansitopeni

Bağışıklık sistemi hastalıkları*

Yaygın: Aşırı duyarlılık, alerjiler (mevsimselaleıji dahil)

Yaygın olmayan : Sarkoidosis¹) vaskülit

Seyrek: Anafılaksi¹’

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Çok yaygın: Yükselmiş lipid değerleri.

Yaygın: Hipokalemi, yükselmiş ürik asit değerleri, anormal kan sodyum

değerleri, hipokalsemi, hiperglisemi, hipofosfatemi, dehidratasyon

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Huy değişikliği (depresyon dahil), anksiyete, insomnia

Sinir sistemi hastalıkları:*

Çok yaygın: Yaygın:

Yaygın olmayan: Seyrek:

Baş ağrısı.

Parestezi (hipoastezi dahil), migren, sinir kökü sıkışması Serebrovasküler olay¹’ (SVO), tremor, nöropati,

Multipl skleroz, demiyelinizan hastalıklar (örn; optik nörit, Guillain-Barre sendromu)¹’

Göz hastalıkları

Yaygın: Görme bozukluğu, konjonktivit, blefarit, gözde şişme

Yaygın olmayan: Diplopi

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygın: Vertigo

Yaygın olmayan: Sağırlık, kulak çınlaması

Kardiyak hastalıklar *

Yaygın: Taşikardi.

Yaygın olmayan: Miyokard infarktüsü¹) aritmi,konjestif kalp yetmezliği

Seyrek: Kardiyak arest.

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Hipertansiyon, flushing, hematom.

Yaygın olmayan : Vasküler arteriyel oklüzyon, tromboflebit, aortik anevrizma.

Solunum , Göğüs ve mediyastinal hastalıklar *

Yaygın: Astım, dispne, öksürük

Yaygın olmayan: Pulmoner embolizm¹) interstitisyel akciğer hastalığı, kronik obstrüktif

akciğer hastalığı, pnömoni, plevral efüzyon¹’

Seyrek: Pulmoner fibrosis’¹

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın: Abdominalağrı, bulantı ve kusma.

Yaygın: GI hemoraji, dispepsi, gastroözofajeal reflü hastalığı, sicca sendromu.

Yaygın olmayan: Pankreatit,disfaji, yüz ödemi.

Seyrek: Intestinalperforasyon

Hepatobiliyer hastalıklar *

Çok yaygın: Karaciğer enzimlerinin artması.

Yaygın olmayan: Kolesistit ve kolelitiyazis, hepatik steatoz, yükselmiş bilirubin değerleri,

Seyrek: Hepatit, hepatit B enfeksiyonunun tekrarlaması otoimmün hepatit¹’

Bilinmiyor: Karaciğer yetmezliği

Deri ve derialtı dokusu hastalıkları

Çok yaygın: Raş (eksfoliyatif raş dahil).

Yaygın: Psöriyazisin yeni oluşumuveyakötüleşmesi (palmoplantar püstüler

psöriyazis dahil) ’) ürtiker, bere (purpura dahil), dermatit (egzama dahil), onikoklazis, hiperhidrozis, al öpesi¹) pruritusYaygın olmayan:Gece terlemesi, skar

Seyrek: Eritema m ul ti form e¹) Stevens-Johnson sendromu¹) anjioödem¹)

kütanöz vaskulit¹’

Bilinmiyor: Dermatomiyosit semptomlarının kötüleşmesi

Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları

Çok yaygın: Kas-iskelet ağrısı.

Yaygın: Kas spazmları (kan kreatin fosfokinaz değerlerinin yükselmesi dahil).

Yaygın olmayan: Rabdomiyoliz, sistemik lupus eritematozis

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın: Renal yetmezlik, hematüri

Yaygın olmayan: Noktüri

Reprodüktif sistem ve meme bozuklukları

Yaygın olmayan: Erektil bozukluk.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar*

Çok yaygın: Enjeksiyon yerinde reaksiyon (enjeksiyon yeri eritemi dahil)

Yaygın: Göğüs ağrısı, ödem, pireksi (ateş)

Yaygın olmayan: Enflamasyon.

Laboratuvar tetkikleri

Yaygın: Koagülasyon ve kanama bozuklukları (uzamış aktive kısmi

tromboplastin süresi dahil), pozitif oto antikor testi (Çift sarmal DNA antikor dahil), yükselmiş kan laktat dehidrojenaz düzeyleri

Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar*

Yaygın: Yara yerinde iyileşmede gecikme

*Daha fazla bilgi bölüm 4.3, 4.4 ve 4.8’de bulunabilir.

**Açık etiketli uzatma çalışmalarını da içermektedir.

Spontan bildirim verileri dahildir.

Seçilen istenmeyen etkilerin tanımı:

Enjeksiyon yeri reaksiyonları

Erişkin ve çocuklarda yürütülen pivotal klinik çalışmalarda HUMIRA ile tedavi edilen hastaların % 13.6’sınde enjeksiyon yeri reaksiyonları (eritem ve/veya kaşıntı, hemoraji, ağrıya da şişme) görülmesine karşın plasebo ya da aktif kontrol alanların % 7.6’sında bureaksiyonlar görülmüştür. Enjeksiyon yeri reaksiyonları genellikle ilacın kesilmesinigerektirmemiştir.

Enfeksiyonlar

Erişkin ve çocuklarda yürütülen pivotal klinik çalışmalarda enfeksiyon oranı, ETUMIRA ile tedavi edilen erişkin ve çocuklarda hasta yılı başına 1.52, plasebo ve aktif kontrol ajanı iletedavi edilen hastalarda hasta yılı başına 1.45 olmuştur. Enfeksiyonlar primer olaraknazofarenjit, üst solunum yolu enfeksiyonu ve sinüzit olmuştur. Hastaların çoğu enfeksiyoniyileştikten sonra HUMIRA tedavisine devam etmiştir.

Ciddi enfeksiyonların insidansı, HUMIRA ile tedavi edilen hastalarda hasta yılı başına 0.04, plasebo ve aktif kontrol ajanı ile tedavi edilen hastalarda hasta yılı başına 0.03 olmuştur.

HUMIRA ile yürütülen kontrollü ve açık etiketli çalışmalarda bildirilen ciddi enfeksiyonlar (nadiren ortaya çıkan fatal enfeksiyonlar dahil) arasında tüberküloz (miliyer ve akciğer dışıyerleşimler dahil) ve invazif fırsatçı enfeksiyonlar (örn; dissemine veya ekstrapulmonerhistoplazmozis, pneumocystis carinii pnömonisi, aspergillozis ve listeriyozis) bulunmaktadır.

Tüberküloz olgularının çoğu tedavi başlatıldıktan sonraki ilk sekiz ay içerisinde görülmüştür ve latent hastalığın yeniden ortaya çıkışını yansıtabilirler.

Maligniteler ve lenfoproliferatif bozukluklar

Jüvenil idiyopatik artrit hastalarındaki bir HUMIRA çalışması sırasında 2 ila 17 yaşları arasındaki 655.6 hasta yılına maruz kalan 249 hastada malignite gözlenmemiştir.

Buna ilaveten, pediyatrik Crohn hastalığı hastalarındaki bir HUMIRA çalışması sırasında 258.9 hasta yılına maruz kalan 192 pediyatrik hastada hiçbir malignite gözlenmemiştir.

Erişkin orta derecede ile şiddetli aktif romatoid artrit, psöriyatik artrit, ankilozan spondilit, radyografık olarak ankilozan spondilit kanıtı bulunmayan aksiyal spondiloartrit, Crohnhastalığı, ülseratif kolit ve psöriyazis hastalarında yürütülen en az 12 haftalık pivotalHUMIRA çalışmalarının kontrollü dönemleri sırasında, lenfoma ve melanoma-dışı ciltkanseri dışındaki maligniteler, HUMIRA tedavisindeki 4622 hastada 1000 hasta yılı başına

6.0 (3.7, 9.8) oranında (%95 güven aralığı); buna karşın 2828 kontrol hastasında 1000 hastayılı başına 5.1 (2.4, 10.7) oranında gözlenmiştir (medyan tedavi süresi HUMIRA için 5.1 ay,kontrol tedavisi hastaları için ise 4.0 ay idi).

Melanoma dışı cilt kanserlerinin oranı (%95 güven aralığı), HUMIRA tedavisindeki hastalarda 1000 hasta yılı başına 9.7 (6.6, 14.3), kontrol hastalarında ise 1000 hasta yılı başına

5.1 (2.4 , 10.7 ) olmuştur. Bu cilt kanserleri arasında skuamöz hücreli karsinomlar, HUMIRAtedavisindeki hastalarda 1000 hasta yılı başına 2.6 (1.2, 5.5), kontrol hastalarında 1000 hastayılı başına 0.7 (0.1, 5.2) oranında ortaya çıkmıştır. Lenfomaların oranı (%95 güven aralığı),HUMIRA tedavisindeki hastalarda 1000 hasta yılı 0,7 (0.2 , 3.0), kontrol hastalarında da1000 hastaydı başına 1.5 (0.4, 5.8 ) olmuştur.

5727 hastayı kapsayan , medyan süresi yaklaşık 3.4 yıl olan ve 24568 hasta yılından fazla tedavi süresini temsil eden klinik çalışmaların kontrollü dönemlerinde ve halen sürmekte olanve tamamlanmış açık etiketli çalışmalarda lenfoma ve melanoma dışı cilt kanserleri haricigözlemlenen malignite oranı, 1000 hasta yılı başına yaklaşık 8.8 ’dir. Melanoma dışı ciltkanserlerinin gözlemlenen oranı, 1000 hasta yılı başına yaklaşık 10.3 ’dir ve lenfoma içingözlemlenen oram-, 1000 hasta yılı başına yaklaşık 1.4’dir.

Ocak 2003 ve Aralık 2010 tarihleri arasındaki pazarlama sonrası tecrübelere göre ağırlıklı olarak romatoid artrit hastalarında , raporlanan malignite oranı, 1000 hasta yılı başınaortalama 2.7 ’dir. Lenfoma ve melanoma dışı malignite oranı, 1000 hasta yılı başına ortalama0.3 ve 0.2 ’dir (Bkz. Bölüm 4.4).

Adalimumab ile tedavi edilen hastalarda, pazarlama sonrası dönemde nadir olarak hepatosplenik T hücreli lenfoma vakaları bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.4).

Otoantikorlar

I-V numaralı romatoid artrit çalışmalarında değişik zaman noktalarında hastaların serum örneklerinde otoantikor testleri yapılmıştır. Bu çalışmalarda HUMIRA ile tedavi edilenhastaların %11.9’unda, plasebo ve aktif kontrol ajanıyla tedavi edilen hastaların %8.1’indebaşlangıç döneminde negatif olan anti-nükleer antikorların 24. haftada pozitif titrelerdeolduğu bildirilmiştir. Bütün romatoid artrit, psöriyatik artrit ve ankilozan spondilitçalışmalarında HUMIRA ile tedavi edilen 3441 hastadan ikisinde yeni başlayan lupusabenzer sendromu düşündüren klinik belirtiler gözlenmiştir. Tedavinin kesilmesinden sonrahastalarda düzelme olmuştur. Hiçbir hastada lupus nefriti veya merkez sinir sistemisemptomları gelişmemiştir.

Psöriyazis: Yeni oluşum ve kötüleşme

HUMIRA dahil, TNF blokörlerin kullanımı ile yeni psöriyazis oluşumu (püstüler psöriyazis ve palmoplantar psöriyazis dahil) ve önceden var olan psöriyazisin kötüleşmesi bildirilmiştir.Bu hastaların bir çoğu, eş zamanlı immünosüpresif tedavi (örn: MTX, kortikosteroidler)görmekteydi. Bu hastaların bazılarının hastanede tedavi edilmesi gerekmiştir. Hastalarınçoğunun psöriyazisi, TNF blokör tedavisinin kesilmesi ile iyileşmiştir. Bazı hastalarda, farklıTNF blokör kullandıklarında tekrar psöriyazis oluşmuştur. Ciddi vakalarda ve topikaltedaviye rağmen iyileşme görülmezse veya durum kötüleşirse, HUMIRA tedavisininsonlandırılması düşünülmelidir.

Hepatobiliyer olaylar

HUMIRA ile romatoid artrit ve psöriyatik artrit hastalarında yürütülen 4 ila 104 hafta aralığında kontrol periyodu olan faz 3 kontrollü klinik çalışmalarda, HUMIRA ile tedavigören hastaların %3.7’sinde ALT yükselmeleri > 3 x NÜS iken, kontrol grubunda bu oran% 1.6’ dır.

HUMIRA ile plak psöriyasis hastalarında yürütülen 12 ila 24 hafta aralığında kontrol periyodu olan Faz 3 kontrollü klinik çalışmalarda HUMIRA ile tedavi edilen hastaların%1.8’inde ALT yükselmeleri > 3 x NÜS iken, kontrol tedavisi grubunda bu oran %1.8’dir.

JIA çalışmasında, plasebo ve adalimumaba maruz kalan hastalardaki az sayıda transaminaz yükselmeleri küçük ve benzer bulunmuştur ve daha metotreksat ile kombinasyondaoluşmuştur.

HUMIRA ile Crohn hastalarında ve ülseratif kolit hastalarında yürütülen 4 ila 52 hafta aralığında kontrol periyodu olan faz 3 kontrollü klinik çalışmalarda, HUMIRA ile tedaviedilen hastaların %0,9’unda ALT yükselmeleri >3 x NÜS iken kontrol grubunda da bu oran%0,9’dur.

Pediyatrik Crohn hastalığı olan hastalarda yürütülen, tedavinin 52. haftasına dek vücut ağırlığına göre ayarlanmış indüksiyon tedavisinin ardından vücut ağırlığına göre ayarlanmışidame doz rejimlerinin etkililik ve güvenliliğin araştırıldığı bir Faz 3 çalışmasında,başlangıçta eşzamanlı olarak immunosupresanlara maruz kalan tüm hastaların %2,6’sındaALT yükselmeleri > 3 x NÜS olarak görüldü.

Tüm endikasyonlardaki klinik araştırma hastalarında görülen ALT değerlerindeki yükselme asemptomatiktir ve pek çok durumda yükselmeler geçici olup devam eden tedavide ortadankalkmıştır. Bununla beraber, pazarlama sonrası raporlarında, adalimumab alan hastalardaotoimmün hepatiti de kapsayan hepatit gibi karaciğer yetmezliği öncesinde seyredebilen ciddikaraciğer bozuklukları çok nadir olsa da bildirilmiştir.

Azatioprin/6-merkaptopürin ile eş zamanlı tedavi

Erişkin Crohn hastalarında yapılan çalışmalarda, HUMIRA’nm tek başına kullanımı ile kıyaslandığında, HUMIRA ve azatioprin/6-merkaptopürin kombinasyonunda daha yüksekmalignite olasılığı ve ciddi enfeksiyona bağlı yan etkiler görülmüştür.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck, gov.tr ; e-posta: tufam@titck,gov.tr ; tel O 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).