5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İmmünglobulinler ATC-kodu: J06BA02

Etki mekanizması:

Solvent / deterjan ile etki gören Hepatit B İmmünglobulin (İnsan) - HYPERHEP B, intramüsküler uygulama için Hepatit B hiperimmünglobulinin steril bir solüsyonudur; koruyucu içermez. HYPERHEP B, Hepatit B yüzey antijenine (anti-HBs) karşı yüksek antikor titresi içeren donörlerin plazmasından soğuk etanol fraksinasyonu ile hazırlanmıştır. İmmünglobulin, çözünmüş Cohn Fraksiyonu
II’
den izole edilir.

Hepatit B İmmünglobulin (İnsan), kullanımını takiben, Hepatit B atak hızındaki azalmayla gösterdiği şekilde, hepatit B virüsüne maruz bırakılan kişilerde pasif bir immünizasyon sağlamaktadır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Hepatit B İmmünglobulini (insan) kas içi uygulama ile sirkülasyona azar azar bırakılır. Vücut içerisinde maksimum düzeye 2 ila 4 günde ulaşır. Tavsiye edilen dozunun uygulanması genellikle yaklaşık olarak 2
ay veya daha uzun süre boyunca dolaşımda tespit edilebilir anti-HBs düzeylerinin oluşmasıyla sonuçlanır. Çalışılan bireylerdeki en yüksek antikor (IgG) serum seviyeleri aşağıdaki dağılımı göstermiştir.

Öncesinde anti-HBs olan kişilerde IIBV’ye maruziyeti takiben Tip B Hepatit vakaları son derece nadir olarak gözlemlenmiştir. Bu ürün ile teyit edilmiş bir Hepatit B bulaştırma vakasına rastlanmamıştır.

Sağlıklı gönüllülerde İntramüsküler uygulamayı takiben solvent/deteıjan ile muamele edilmiş insan immünglobulininin farmakokinetiği ve güvenirliliği başlıklı çalışmada, sağlıklı gönüllülerde intramüsküler uygulamayı takiben solvent/deteıjan ile muamele edilmiş insan kuduz immünglobulinin (HyperRAB S/D) kısa-dönem güvenirliği değerlendirilmiş ve temel farmakokinetik belirlenmiştir.

Solvent/deteıjan ile muamele edilmiş insan immünglobulininin farmakokinetiğini ve kısa-dönem güvenirliğini değerlendirmek için faz I, tek-merkezli, açık-etiketli bir çahşma yapılmıştır. Sekiz sağlıklı gönüllüye (4 erkek ve 4 kadın), iki enjeksiyonla solvent/deteıjan ile işlem görmüş 20 IU/kg"lık intramüsküler insan immünglobulin dozu uygulanmıştır. Vakalar, 21
gün boyunca tolerans açısından gözlenmiş ve serum numuneleri kuduz-spesifik antikor düzeylerini tayin etmek için 21
gün üzerinden değişik zamanlarda toplanmışlardır.

Farmakokinetik parametreler ile ilgili kuduz-spesifık titreleri mevcuttur. Tedavinin süresi 1 gün olup, iki enjeksiyon halinde tek intramüsküler doz verilmiştir. Demografi, yan etkiler, hayat işaretleri ve ECG verileri için detaylı istatistikler yer almaktadır.

Serum kuduz antikor titreleri her zaman noktasında üç kere ölçülmüştür. İntramüsküler enjeksiyon öncesinde kuduz antikorlarının tayin edilebilir düzeyleri hiçbir vakada gözlenmedi. Tayin edilebilir antikor titreleri tüm vakalarda doz sonrası 2. günde (24 saat) gözlendi. Genelde, yaklaşık 1: 11 oranında pik fitresi 4. gün gözlendi (72 saat). 2. ve 21. günler arasında titreler 1:6-1:14 aralığı içindeydi.

Solvent/deteıjan ile işlem gören insan immünglobulini vakalar tarafından iyi tolere edildi. Bu çalışmada yaşam işaretleri veya fiziksel inceleme boyunca ciddi advers olaylar veya klinik olarak anlamlı anormal bulgular saptanmadı. Solvent/deteıjan ile işlem gören insan kuduz immünglobulin ürününün 20 IU/kg’lık dozunu takiben; vakalarda serum, enjeksiyondan 24 saat içinde-en az 21
. güne kadar (gözlem periyodunun sonu) ölçülebilirdir, immünglobulin ürünleri ile indüklenen pasif immünizasyon ürünün virüs inaktivasyonu için kullanılan solvent/deteıjan muamelesinden etkilenmez.

Emilim:

Hepatit B İmmünglobulini (insan) vücut içerisinde maksimum düzeye 2 ila 4 günde ulaşır. Dağılım:

İmmünglobulinin tavsiye edilen dozunun uygulanması genellikle, yaklaşık olarak 2
ay veya daha uzun süre boyunca dolaşımda tespit edilebilir ve anti-HBs düzeylerinin oluşmasıyla sonuçlanır.

Biyotransformasyon:

IgG ve IgG komplekslerinin parçalanması retiküloendothelial sistem hücrelerinde (monoküler fagositler) gerçekleşir.

Eliminasyon:

Yan ömrün ortalama değerleri 17.5 ile 25 gün arasında değişmektedir; en kısa değer 5.9 gün ve en uzunu 35 gün olarak gözlemlenmiştir.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durumlar:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvan farmakolojisi

İnsan immünglobulininin farmakokinetik özellikleri üzerine solvent/deteıjan etkisi tavşanlarda ve makaklarda İncelenmiştir. Maksimal plazma konsantrasyon zamanı (tmaks), maksimum plazma konsantrasyonu (Cmaks), yan-Ömür (t 1
/2
) ve plasma konsantrasyon eğrisi altında kalan alan (EAA) bakımından solvent/deteıjan işlemi olan veya olmayan ürünler arasında hiçbir önemli fark gözlenmemiştir.

Toksikoloji-Akut toksisite

Solvent/deteıjan işlemli insan immünglobulininin akut ve subakut toksisitesi şıçanlarda ve tavşanlarda değerlendirilmiştir. Sıçan ve tavşanlar için solvent/deteıjan işlemli ürünün intramüsküler LD50’si >2.4 mL (396 mg/kg)’dır. Bu değerler 0.133 mL (21.9 mg)/kg’lık klinik doz ile karşılaştırıldığında büyük bir güvenlilik maıjini göstermektedir.

Toksikoloji-Tekrarlanan doz toksisitesi

Sıçanlar ve tavşanlar için klinikte uygulanandan yaklaşık 9 kat fazlası dozlarda solvent/deteıjan işlemli insan immünglobulininin sıçanlar ve tavşanlara tekrarlanan uygulaması klinik olarak herhangi bir toksisite oluşturmamıştır.

Toksikoloji - Üreme toksisitesi

HYPERHEP B ile hayvan üreme çalışmalan yapılmamıştır.