5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antipsikotikler

ATC kodu: N05AX12 Etki mekanizması:

Aripiprazolün şizofrenideki etkililiğinin, dopamin D₂ve serotonin 5HTı_a reseptörlerindeki parsiyel agonist etki ile serotonin 5HT₂reseptöründeki antagonistetkinin bir bileşimi ile başlatıldığı düşünülmektedir. Aripiprazol, dopaminerjikhiperaktivitenin hayvan modellerinde antagonist özellikler ve dopaminerjikhipoaktivitenin hayvan modellerinde agonist özellikler göstermiştir.

Farmakodinamik etkiler:

In vitro, aripiprazol, dopamin D₂ve D₃, serotonin 5HT_1ave 5HT_2areseptörlerine yüksek afinite ile ve dopamin D₄, serotonin 5HT_2cve 5HT₇, alfaadrenerjik vehistamin H₁reseptörlerine ise orta derecede afinite ile bağlanır. Aripiprazol ayrıcaserotonin geri alım bölgesinde orta derecede bağlanma afinitesi göstermiştir;

15/22

muskarinik reseptörlere karşı kayda değer bir afinitesi yoktur. Dopamin ve serotonin alt tipleri dışındaki reseptörlerle olan etkileşimi aripiprazolün diğer klinik etkileriniaçıklayabilir.

2 haftalık süre boyunca günde 1 defa 0.5 ila 30 mg arasında değişen Aripiprazol dozları alan sağlıklı gönüllülerde, D2/D3 reseptor ligandı olan 11C-raklopridinpozitron emisyon tomografisi ile tespit edilen caudata ve putamene bağlanmasındadozdan bağımsız olarak yavaşlama meydana gelmiştir.

Klinik Çalışma Bilgisi Yetişkinlerde şizofreni:

Pozitif ya da negatif bulgular gösteren 1,228 şizofrenisi olan hastanın yer aldığı kısa süreli (4 ila 6 hafta) plasebo kontrollü üç çalışmada, aripiprazol plaseboya oranlapsikotik bulgularda istatistiksel olarak anlamlı derecede daha fazla iyileşme meydanagetirmiştir.

Aripiprazol, ilk tedaviye yanıt veren hastalarda tedavi sırasında klinik iyileşmenin sürdürülmesinde etkilidir. Haloperidol kontrollü çalışmalarda, 52 haftada tıbbi ürüneyanıt veren hastaların oranı her iki grupta da benzerdir (aripiprazol %77 ve haloperidol%73). Aripiprazol grubunda toplam tedaviyi tamamlama oranı (%43) haloperidoleoranla (%30) önemli ölçüde daha yüksektir. PANSS ve Montgomery-AsbergDepresyon Ölçeğini de içeren ikincil sonlanım olarak kullanılan değerlendirmeölçeklerindeki mevcut skorlar haloperidolden daha fazla iyileşme sağladığınıgöstermiştir.

26 haftalık plasebo kontrollü çalışmada aripiprazol, relaps oranında önemli ölçüde daha yüksek düşüşe sebep olmuştur, bu oran aripiprazol grubunda %34 ve plasebogrubunda %57 olarak bulunmuştur.

Ergenlerde şizofreni (13-17 yaş):

Pozitif ve negatif semptomlu 302 şizofreni ergen hastanın dahil olduğu 6 haftalık plasebo kontrollü çalışmada, aripiprazol, plaseboya oranla, psikotik semptomlarınistatistiksel olarak anlamlı ölçüde daha yüksek iyileştirilmesi ile ilişkilendirilmiştir.

Otistik Bozukluk ile ilişkili İrritabilite (6-17 yaş):

Otistik bozukluk ile ilişkili irritabilitede 316 pediyatrik hastayı içeren 8 hafta plasebo kontrollü iki klinik çalışmada, aripiprazol alan hastalarda başkalarına karşı agresyon,kendini kasıtlı olarak yaralama, öfke nöbetleri ve ruh halinin hızla değişmesisemptomları da dahil olmak üzere, otistik bozukluk ile ilişkili irritabilitesemptomlarında plaseboya karşı anlamlı iyileşme göstermiştir.

Kaydolan toplam popülasyonun %74’ünü temsil eden 15 ila 17 yaş arasındaki ergen hastaların alt analizinde 26 haftalık açık etiketti uzatma çalışmasından sonra da etkininkaybolmadığı gözlenmiştir.

Pediyatrik hastalarda otistik bozukluk ile ilişkilendirilen irritabilite: aripiprazole 8 haftalık, plasebo kontrollü iki çalışmada [biri esnek doz (2-15 mg/gün), diğeri sabitdoz (5, 10 veya 15 mg/gün)] ve 52 haftalık açık etiketli bir çalışmada 6 ila 17yaşındaki hastalarda araştırılmıştır. Bu çalışmalarda dozaja 2 mg/gün ile başlanmış, birhafta sonra 5 mg/gün’e çıkılmış, bunu takiben hedeflenen doza ulaşılana kadar haftalıkaralıklarla 5 mg/gün’lük artışlar yapılmıştır. Hastaların % 75’inden fazlası 13 yaşındanküçüktür.

16/22

Aberant Davranış Kontrolü İrritabilite alt skalasında aripiprazol plasebo ile karşılaştırıldığı zaman istatistiksel olarak üstün etkinlik göstermiştir. Ancak, bubulgunun klinik önemi anlaşılmamıştır. Ağırlık artışı ve prolaktin düzeylerindekiartışlar güvenilirlik profiline dahildir. Uzun dönem güvenilirlik çalışmasının süresi 52hafta ile sınırlandırılmıştır. Ortak çalışmalarda aripiprazol ile tedavi edilen hastalardadüşük serum prolaktin düzeyi insidansı kadınlarda (<3ng/ml) ve erkeklerde (<2ng/ml)sırasıyla 27/46 (%58.7) ve 258/298 (%86.6) olmuştur. Plasebo kontrollü çalışmalarda,ortalama ağırlık artışı plaseboda 0.4 kg ve aripiprazolde 1.6 kg olmuştur.

Kilo artışı: klinik çalışmalarda aripiprazolün klinik olarak anlamlı kilo artışı ile ilişkili olmadığı gösterilmiştir.

314 hastanın katıldığı ve primer sonlanım noktası kilo kaybı olan 26 haftalık, olanzapin kontrollü, çift körlü, çok uluslu şizofreni çalışmasında, olanzapinlekarşılaştırıldığında (N=45, ya da hesaplanabilir hastaların %33’üdür) aripiprazolgrubunda (N=18, ya da hesaplanabilir hastaların %13’üdür) anlamlı derecede daha azsayıda hastada başlangıca göre en az %7 oranında kilo artışı olmuştur (ör. Başlangıçvücut ağırlığı ortalama 80.5 kg için en az 5.6 kg artış).

Otistik bozukluğu olan hastalarda (6 ila 17 yaş) yapılan plasebo kontrollü iki kısa dönem çalışmasında vücut ağırlığındaki ortalama artış aripiprazol grubunda 1.6 kg,plasebo grubunda 0.4 kg olmuştur. Ağırlık artışı kriteri olan vücut ağırlığındaki >%7artış aripiprazol grubunda %26, buna karşılık plasebo grubunda %7 oranındagörülmüştür.

Lipid parametreleri: Yetişkinlerde plasebo kontrollü klinik çalışmalardan lipid parametresi üzerindeki havuz analizinde, aripiprazolün total kolestrol, trigliserit, HDLve LDL düzeylerinde klinik olarak ilişkili değişiklikleri etkilediği gösterilmemiştir.

Total kolestrol: Normal düzeyden (<5,18 mmol/l); yüksek düzeye (>6,22 mmol/l) değişikliğin insidansı aripiprazol için %2,5 ve plasebo için %2,8 ve aripiprazol içintemel düzeyden ortalama değişiklik -0.15 mmol/l (95% CI: -0.182, -0.115) ve plaseboiçin -0.11 mmol/l (95% CI: -0.148, -0.066)’dır.

Açlık Trigliserit: Normal düzeyden (<1,69 mmol/l); yüksek düzeye (> 2,26 mmol/l) değişikliğin insidansı aripiprazol için % 7,4 ve plasebo için % 7,0 ve aripiprazol içintemel düzeyden ortalama değişiklik -0.11mmol/l (95% CI: -0.182, -0.046) ve plaseboiçin -0.07 mmol/l (95% CI: -0.148, 0.007)’dir.

HDL: Normal düzeyden (>1,04 mmol/l); düşük düzeye (<1,04 mmol/l) değişikliğin insidansı aripiprazol için %11,4 ve plasebo için %12,5 ve aripiprazol için temeldüzeyden ortalama değişiklik -0.03 mmol/l (95% CI: -0.046, -0.017) ve plasebo için-0.04 mmol/l (95% CI: 0.056, -0.022)’dir.

Açlık LDL: Normal düzeyden (<2,59 mmol/l); yüksek düzeye (>4,14 mmol/l) değişikliğin insidansı aripiprazol için %0,6 ve plasebo için %0,7 ve aripiprazol içintemel düzeyden ortalama değişiklik -0.09 mmol/l (95% CI: -0.139, -0.047) ve plaseboiçin -0.06 mmol/l (95% CI: -0.116, -0.012)’dir.

Bipolar I Bozuklukta Manik Epizodlar:

Manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen, 3 haftalık, değişken dozlu, plasebo kontrollü monoterapi çalışmaları, 3 haftalık sürede

17/22

aripiprazolün manik bulguların azaltılmasında plaseboya oranla daha üstün etkinliğe sahip olduğunu göstermiştir. Bu çalışmalar psikotik özellikli ve hızlı döngülü seyriolan ya da olmayan hastaları kapsamaktadır.

Manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen 3 haftalık, sabit dozlu, plasebo kontrollü monoterapi çalışmasında, aripiprazol plaseboyagöre daha üstün etkinlik göstermemiştir.

Psikotik özellikli olan ya da olmayan manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan hastalarla gerçekleştirilen 12 haftalık plasebo ve aktif madde kontrollümonoterapi çalışmalarında, aripiprazol 3. haftada plaseboya göre daha üstün etkinlikgöstermiştir ve etkinin sürekliliği 12. haftada lityum ya da haloperidol ilekarşılaştırılabilirdir. Ayrıca aripiprazol grubunda manik epizoddan semptomatikremisyona giren hasta oranları 12 haftada lityum ve haloperidol ile karşılaştırılabiliroranlardadır.

Psikotik özellikli olan ya da olmayan manik ya da karma epizodlu Bipolar I Bozukluğu olan ve 2 hafta boyunca terapötik serum seviyelerinde lityum veya valproatmonoterapisine kısmen yanıt vermeyen hastalarla gerçekleştirilen 6 haftalık, plasebokontrollü çalışmada aripiprazolün ilave tedavi olarak eklenmesiyle maniksemptomların azalmasında lityum veya valproat monoterapisine göre üstünlüksağlanmıştır.

Randomizasyon öncesi stabil fazda olan ve daha önce aripiprazol ile remisyona ulaşmış manik hastalarda yapılan, 74 haftaya uzatılmış 26 haftalık plasebo kontrollüçalışmada, aripiprazol, bipolar epizodlarının tekrarlanmasının önlenmesinde, önceliklede mani epizodlarının tekrarının önlenmesinde plaseboya göre üstünlük göstermiştirancak depresyon epizodlarının tekrarının önlenmesinde ise plaseboya göre üstünlükgöstermemiştir.

Majör depresif epizodlar:

Aripiprazolün majör depresif epizodların tedavisinde antidepresanlara ilave tedavi olarak etkinliği majör depresif epizodlar için DSM-IV kriterlerine uyan erişkinhastalarda yapılan üç çift kör, kısa süreli (6 haftalık) p-plasebo kontrollü çalışmadagösterildi. Çalışmaya alınan popülasyonda mevcut epizodda daha önceki antidepresantedaviye (1 ila 3 kür) yetersiz yanıt öyküsü vardı, ayrıca terapötik dozda 8 haftalıkprospektif antidepresan tedaviye (paroksetin kontrollü satım, venlafaksin uzatılmışsalım, fluoksetin, essitalopram ya da sertralin) yetersiz yanıt alındığı da gösterilmişti.Prospektif tedavi için yetersiz yanıt Hamilton Depresyon Skalası’nın 17 maddeliversiyonunda (HAM-Dl7) düzelmenin %50’den az olması ve HAM-D17 skorunun>14 olması ve Klinik Global İzlenim İyileşme puanının minimal düzetmeden daha iyiolmamasıyla tanımlandı.

Üç çalışmada da (n=381, n=362, n=349) antidepresanlara ilave aripiprazol kullanımıyla Montgomery-Asberg Depresyon Skalası’nda (MADRS) başlangıca göreantidepresan monoterapisiyle karşılaştırıldığında istatistik açısından anlamlı birortalama düzetme görüldü; ayrıca, yanıt oranı (MADRS Toplam Skoru’nda başlangıcagöre >%50 azalma olarak tanımlandı) ve remisyon oranında (MADRS ToplamSkoru’nun <10 olması ve MADRS Toplam Skoru’nda başlangıca göre >%50 azalmaolmasıyla tanımlandı) da anlamlı bir artış vardı.

18/22

Bu çalışmalarda hastalara antidepresanlara ilave olarak aripiprazol günde 5 mg başlangıç dozuyla verildi.

Tolerabilite ve etkinliğe göre, dozlar birer hafta arayla 5 mg’lık basamaklarla ayarlanabiliyordu. İzin verilen dozlar şöyleydi: 2 mg/gün, 5 mg/gün, 10 mg/gün, 15mg/gün ve potent CYP2D6 inhibitörleri olan fluoksetin ve paroksetin almayan hastalariçin, 20 mg/gün. Üç çalışmada son noktada ortalama son doz 10.7 mg/gün, 11.4mg/gün, ve 10.7 mg/gün’dü.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Etkisini başlıca ana ilaç olan aripiprazol aracılığı ile gösterir. Aripiprazolün ortalama eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 75 saattir. Kararlı durum konsantrasyonlarına14 günlük doz uygulaması sonunda ulaşılır. Tekrarlanan dozlarda alındığındaaripiprazolün vücutta birikmesi beklenmelidir. Aripiprazolün ve aktif metabolitidehidro-aripiprazolün dağılımı gün içinde herhangi bir değişiklik göstermez. İnsanplazmasındaki başlıca metabolit olan dehidroaripiprazolün, D₂ reseptörlerine olanafinitesi temel bileşik olan aripiprazole benzer bulunmuştur.

Emilim:

Oral uygulamadan sonra aripiprazol iyi emilir; doruk plazma konsantrasyonlarına dozun verilişini takip eden 3-5 saat içinde ulaşılır. Aripiprazolün presistemikmetabolizması minimaldir. Tablet formunun mutlak oral biyoyararlanımı %87’dir.Aripiprazolün biyoyararlanımı yemeklerle birlikte alındığında değişmez.

Dağılım:

Aripiprazol bütün vücutta yaygın şekilde dağılır ve görünen dağılım hacmi

4,9 L/kg’dır. Terapötik konsantrasyonlarda, aripiprazol başlıca albumin olmak üzereserum proteinlerine %99’dan daha yüksek bir oranda bağlanır. Aripiprazol proteinlereyüksek oranda bağlanan varfarinin farmakokinetiğini ve farmakodinamiğinideğiştirmemiştir ve bu da aripiprazolün varfarini proteine bağlandığı yerdenuzaklaştırmadığını düşündürmektedir.

Biyotransformasyon:

Aripiprazolün sisteme girmeden önceki metabolizması minimaldir. Aripiprazol yaygın olarak karaciğerde metabolize edilir ve başlıca üç adet biyotransformasyon yolağıvardır: dehidrojenasyon, hidroksilasyon ve N-dealkilasyon. In vitro çalışmalara göre,CYP3A4 ve CYP2D6 enzimleri aripiprazolün dehidrojenasyonundan vehidroksilasyonundan sorumludur ve N-dealkilasyon CYP3A4 tarafından katalizeedilir. Aripiprazol, sistemik dolaşımda baskın olan ilaç kısmını oluşturur. Kararlıdurumda, aktif metabolit olan dehidro-aripiprazol, plazmadaki aripiprazol EAA’sının(Eğri Altı Alanının) yaklaşık %39’unu temsil etmektedir.

Eliminasyon :

Aripiprazolün ortalama eliminasyon yarı ömürleri, hızlı CYP2D6 metabolizörlerinde yaklaşık 75 saattir ve yavaş CYP2D6 metabolizörlerinde yaklaşık 146 saattir.

Aripiprazolün toplam vucut klerensi 0.7 mL/dak/kg’dır ve başlıca karaciğer yoluyladır.

19/22

[¹⁴C] işaretli aripiprazol dozunu takiben uygulanan radyoaktivitenin yaklaşık %27’si idrarda ve %60’ı feçeste bulunmuştur. Aripiprazolün %1’inden daha azı değişmedenidrarla atılır ve oral dozun yaklaşık %18’i feçeste değişmemiş olarak bulunur.

Doğrusallık / Doğrusal Olmayan Durum:

Kararlı durumda, aripiprazolün farmakokinetiği doz ile doğru orantılıdır.

Oral Çözelti:

Aripiprazol çözelti şeklinde oral yoldan alındığında iyi bir şekilde absorbe olur. Eşit düzeylerde, aripiprazolün çözelti uygulaması sonrası pik plazma düzeyleri (Cmaks)tablete oranla daha yüksek olmasına rağmen sistemik AUC iki farmasötik şekil için deaynıdır.

Sağlıklı bireylerde 30 mg aripiprazolün oral çözelti ve tablet olarak uygulamasını karşılaştıran bağıl biyoyararlanım çalışmasında; çözelti/tablet Cmaks geometrik oranı%122 (N=30) şeklindedir. Aripiprazolün tek doz farmakokinetiği lineer ve doz-orantısaldır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Ergenlerde (13-17 yaş):

Aripiprazolün ve dehidro-aripiprazolün 13 ila 17 yaş ergenlerdeki farmakokinetiği, vücut ağırlığındaki farklılıkların düzeltilmesinden sonra yetişkinler ile benzerdir.

Yaşlılarda:

Sağlıklı yaşlılar ve genç yetişkin gönüllülerde aripiprazolün farmakokinetiği açısından ne bir fark vardır ne de şizofrenik hastaların farmakokinetik analizinin üzerinde,popülasyonun yaşının ölçülebilir bir etkisi tespit edilmiştir.

Cinsiyet:

Sağlıklı erkek ve kadın gönüllülerde aripiprazolün farmakokinetiği açısından bir fark yoktur. Şizofrenisi olan hastalarda popülasyon farmakokinetik analizinde cinsiyetinölçülebilir bir etkisi yoktur.

Sigara Kullanımı ve Irk:

Popülasyon farmakokinetiği değerlendirmesi, klinik olarak ırkla ilişkili anlamlı farklılıklar olmadığını ya da sigara içmenin aripiprazolün farmakokinetiği üzerindeetkisi olmadığını göstermiştir.

Böbrek Hastalığı:

Genç sağlıklı deneklerle karşılaştırıldığında şiddetli böbrek hastalığı olan hastalarda aripiprazol ve dehidro-aripiprazolün farmakokinetik özellikleri benzer bulunmuştur.

Karaciğer Hastalığı:

Değişik seviyelerde karaciğer sirozu olan gönüllülerdeki (Child-Pugh Kategorileri A, B ve C) tek doz çalışmaları, karaciğer bozukluğunun aripiprazol ve dehidro-aripiprazolün farmakokinetiği üzerinde önemli bir etkisi olmadığını göstermiştir fakatsadece Kategori C karaciğer sirozu olan 3 hasta ile yapılan bu çalışma hastalarınmetabolik kapasiteleri ile ilgili değerlendirme yapmak için yetersizdir.

20/22

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi güvenlilik verileri, geleneksel güvenlilik farmakolojisi, tekrar-doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel veya üreme toksisitesi ve gelişimçalışmalarına dayalı olan insanlara yönelik özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.

Toksikolojik olarak önemli etkiler yalnızca maksimum insan dozunun yeteri kadar katı dozlarda gözlenmiştir ve klinik kullanımdaki anlamı ya sınırlıdır ya da hiç yoktur.

Bunlar şunlardır: sıçanlarda 104 hafta 20 ila 60 mg/kg/gün’den sonra (maksimum

önerilen insan dozundaki ortalama kararlı durum EAA değerinin 3-14 katı veya mg/m bazında önerilen maksimum insan dozunun 6,5 ila 19,5 katı) doza bağlı adrenokortikaltoksisite (lipofüsin pigment akümülasyonu ve/veya parenkimal hücre kaybı) ve dişisıçanlarda 60 mg/kg/gün’de (maksimum önerilen insan dozundaki ortalama kararlıdurum EAA değerinin 14 katı ya da mg/m² bazında önerilen maksimum insandozunun 19,5 katı) adrenokortikal karsinomlarda artış ve kombine adrenokortikaladenomlar/karsinomlar. Ayrıca, tekrarlanan 25 ilâ 125 mg/kg/gün oral dozlarındansonra (mg/m² bazında önerilen maksimum insan dozunun 16 ila 81 katı), aripiprazolünhidroksi metabolitlerinin sülfat konjügatlarının çökmesinin bir sonucu olarakmaymunların safrasında safra taşları oluşmuştur. İnsanlarda aripiprazolün presistemikmetabolizması maymunlara göre oldukça düşük olduğu için, günde 30 mg klinikdozda hidroksi aripiprazolün sülfat konjügatlarının insan safrasındakikonsantrasyonları, maymunlarda bulunan safra konsantrasyonlarının %6’sından dahayüksek değildir ve in vitro solubilite limitlerinin oldukça altındadır. Dişi sıçanlardatümorijenik olmayan en yüksek doz insanlarda önerilen dozun 7 katıdır.

DNA zararı ve onarımını, gen mutasyonlarını ve kromozom hasarını değerlendiren bir dizi standart genotoksisite testinden elde edilen kanıtlara dayanarak aripiprazolinsanlar için genotoksik risk değildir.

Genç sıçan ve köpeklerde yapılan tekrarlanan doz çalışmalarında, aripiprazolün toksisite profili, yetişkin hayvanlarda gözlenenler ile kıyaslanabilirdir ve nörotoksisiteveya gelişim üzerine yan etkiler gözlenmemiştir.

Tüm standart genotoksisite deneylerine dayanılarak, aripiprazolün genotoksik olmadığı düşünülmektedir. Aripiprazol hayvanlardaki üreme toksisitesi çalışmalarındafertiliteyi azaltmamıştır. Sıçanlarda sub-terapötik ve terapötik dozlarda (EAA’ya bağlıolarak) ve önerilen en yüksek klinik dozdaki ortalama kararlı durum EAA’sının 3-11katı maruziyete neden olan dozlarda olası teratojenik etkiler dahil, gelişim toksisitesigözlenmiştir. Gelişim toksisitesine neden olan dozlara benzer dozlarda maternaltoksisite gözlenmiştir.