5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Topikal nazal sempatomimetik, ATC kodu: R01AA05 İLİADİN®’in etkin maddesi, oksimetazolin hidroklorür, sempatomimetik ve vazokonstriktör etkiye sahiptir; bu sebeple, müköz membranlar üzerinde dekonjestan etki gösterir.

İLİADİN®’in burun deliklerine uygulanması, inflamasyonlu nazal mukozanın dekonjesy onunu ve aşırı salgının durmasını sağlar; bu sayede, hasta burundan rahatlıkla yeniden nefes alabilir.

Nazal mukozanın dekonjesy onu, aynı zamanda, paranazal sinüslerin efferent kanallarını açar ve genişletir; tuba auditivayı (kulak kanalını) belirginleştirir. Bu durum, salgının boşalmasını kolaylaştırır ve bakteriyel saldırıya karşı direnç sağlar.

Oksimetazolin içeren solüsyonların antiviral etkileri kültürü yapılmış ve viral yolla enfekte edilmiş hücrelerle (terapötik yaklaşım) gerçekleştirilen çalışmalar yoluyla gösterilmiştir.

Söz konusu nedensel etki mekanizması zpE inhibisyon testinin yanısıra rezidüel enfektivite tayini (virüs titrasyonu), plak redüksiyon testi yardımıyla soğuk algınlığına yol açan virüslerin etkinlik inhibisyonu yoluyla gösterilmiştir.

Oksimetazolinin anti-inflamatuvar ve anti-oksidatif etkileri çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir. Oksimetazolin, eks vivo ortamda uyarılan alveolar makrofajlarda araşidonik asitten lipid mediyatörlerinin üretimini anlamlı derecede etkiler. Özellikle 5-lipoksijenaz enziminin etkinliğinin oksimetazolin tarafından uyarılan inhibisyonuna bağlı olarak anti-inflamatuvar messenger (haberci) maddelerin (PGE2, 15-HETE) sentezi artarken paralel olarak proinflamatuvar sinyal moleküllerinin (LTB4) oluşumu baskılanır. Oksimetazolin, aynı

zamanda, uzun süreli olarak kültürü yapılmış alveolar makrofajlarda nitrik oksit sentezinin indüklenebilen formunu (İNOS) inhibe eder.

Oksimetazolin, primer alveolar makrofajlarda ultraince karbon partikülleri tarafından

tetiklenen oksidatif stresi anlamlı derecede inhibe eder. Oksimetazolin, ayrıca, demir/askorbik asit sisteminde mikrozomların lipid peroksidasyonunu baskılar (antioksidatif etki).

Oksimetazolinin immünomodülatuvar etkileri insanların periferik kan mononükleer

hücrelerinde (PKMH) gösterilmiştir. Oksimetazolin, burada inflamasyonu artıran sitokinlerin

(ILI 13, IL6, TNF«) oluşumunu anlamlı derecede azaltır. Ayrıca, oksimetazolin dendritik

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Sağlıklı bireylerde radyoaktif olarak işaretlenmiş oksimetazolin ile yapılan araştırmalar, intranazal yolla uygulanan rinolojik ajanın sistemik etkisinin bulunmadığını göstermiştir. Sağlıklı gönüllülerde çift-kör nitelikteki oral uygulama çalışmaları, ilk non-spesifık EKG değişikliklerinin sadece 1,8 mg oksimetazolin verilmesinden sonra oluştuğunu göstermiştir. Bu miktar, %0,05’lik solüsyonun 3,6 ml’sine eşittir. Bu miktarda alınan etkin madde kan basıncını ve nabız hızını etkilemez.

Emilim: Oksimetazolinin etkisi birkaç dakika içinde ortaya çıkar ve bu etki 12 saate kadar devam eder.

Dağılım: İnsanlarda oksimetazolinin dağılımı hakkında bir bilgi bulunmamaktadır. Biyotransformasvon: İnsanlarda intranazal uygulama sonrası terminal eliminasyon yarı ömrü, 35 saattir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite

Sıçanlarda oksimetazolin hidroklorürün LD50 değerlerinin i.v. uygulamada 0,9 mg/kg, oral uygulamada 1,3 mg/kg olduğu tespit edilmiştir. Farelerde LD50 değerlerinin i.v. uygulama için

9,2 mg/kg, oral uygulama için 26 mg/kg olduğu gösterilmiştir. Akut intoksikasyon semptomları piloereksiyon, ekzoftalmi, midriyazis ve burun kanamalarını içermiştir. Daha yüksek dozlarda solgunluk, hafif siyanoz ve motilitede azalma gözlenmiştir. Son aşamalarda asfıksik konvülziyonlar oluşmuştur.

%0,05’lik solüsyonun 0,6 ml’sinin (0,3 mg oksimetazolin hidroklorür) her iki burun deliğine 13 hafta süresince günde 3 defa damlatılması köpekler tarafından iyi tolere edilmiştir. Sistemik veya nazal mukozayı etkileyen toksik etki gözlenmemiştir. EKG’de ya da gözde anlamlı hiçbir değişiklik gözlenmemiştir. Araştırılan dozlar, insanlar için önerilen dozun 60 katına kadar olan dozlara karşılık gelmekte idi.

Kronik toksisite

Köpeklere 1 yıl boyunca günde iki defa %0,05’lik oksimetazolin hidroklorür solüsyonunun

0,06 mİ ve 0,24 ml’lik nazal dozları verildi. Hiçbir toksik etki gelişmedi. Kullanılan dozlar, insanlar için önerilen dozun üç katına kadar olan dozlara karşılık gelmekte idi.

Üreme toksisitesi

Sıçanlarda üreme: Oksimetazolinin koitustan sonra 6. ve 15. günlerde 0,08 mg/kg ve 0,24 mg/kg’lık dozlarda subkutan yolla uygulaması yavrularda herhangi bir somatik anormalliğe yol açmamıştır. Rezorpsiyon sayısında hafif bir farklılık istatistiksel olarak anlamlı değildi. Araştırılan dozlar, insanlar için önerilen dozun sırasıyla 25 ve 75 katıydı.

Mutajenik ve tüm orojenik potansiyel

Mutajenik potansiyel, bakteriyel revers gen mutasyon ölçümü (Ames testi) kullanılarak yapılan bir çalışmada tayin edildi. Ames testi mutajenik potansiyel ile ilgili bir belirtiyi oluşturmadı. Karsinojenik potansiyel hakkında uzun süreli çalışmalar mevcut değildir.