5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Protein-tirozin kinaz inhibitörü,

ATC kodu: L01XE01

İmatinib, in vitro, hücresel ve in vivo düzeylerde Bcr-Abl tirozin kinazı güçlü bir şekilde inhibe eden bir protein-tirozin kinaz inhibitörüdür. Bu bileşik, selektif olarak proliferasyonu inhibe etmekte ve Philadelphia kromozom pozitif Kronik Miyeloid Lösemi (KML) ve Akut Lenfoblastik Lösemili (ALL) hastalarda yeni lösemi hücrelerindeki ve Bcr-Abl pozitif hücre soylarında apopitozu uyarmaktadır. Ex vivo periferik kan ve kemik iliği örneklerinin kullanıldığı koloni transformasyon tahlillerinde, imatinib KML hastalarındaki Bcr-Abl pozitif kolonilerde selektif inhibisyon göstermektedir.

İmatinib, aynı zamanda trombosit türevli büyüme faktörü (PDGF) ve kök hücre faktörü (SCF), c-Kit için reseptör tirozin kinazların bir inhibitörüdür ve PDGF- ve SCF tarafından yönlendirilen hücresel olayları inhibe eder. Miyelodisplastik/miyeloproliferatif hastalıklar (MDS/MPD), hipereozinofılik sendrom (HES)/ kronik eozinofılik lösemi (KEL) ve dermatofıbrosarkoma protuberans (DFSP) patogenezinde; PDGF reseptör veya Abl protein kinazların, farklı ortak proteinlerin birleşmesi sonucu aktif duruma geçmesinin veya yapısal PDGF üretiminin rol oynadığı düşünülmektedir. İmatinib, kontrolsüz PDGFR veya Abl kinaz aktivitesinin neden olduğu sinyalizasyonu ve hücre proliferasyonunu inhibe eder.

Kronik Miyeloid Lösemi (KML):

İMATENİL’in etkinliği hematolojik ve sitogenetik yanıt oranları ve ilerleme olmaksızın sağkalım sürelerine dayanarak belirlenir. Yeni tanı konulmuş kronik faz KML vakaları hariç hastalıkla ilişkili semptomlarda düzelme ya da sağkalım süresinde uzama gibi klinik yararı gösteren kontrollü çalışma bulunmamaktadır.

İlerlemiş, blastik veya akselere fazdaki Ph+ lösemiler veya interferon alfa tedavisiyle başarısız olunmuş kronik fazdaki KMLTi hastalarda geniş ölçekli, uluslar arası, açık etiketli, kontrollü olmayan üç faz II çalışması yürütülmüştür. Yeni tanı konulmuş Ph+ KMLTi hastalarda geniş ölçekli, açık etiketli, çok merkezli uluslar arası randomize bir faz III çalışması yapılmıştır. Ayrıca iki faz I ve bir faz II çalışmasında çocuk hastalar tedavi edilmiştir.

Tüm klinik çalışmalarda hastaların %38-40T 60 ve üzeri, %10-12’si ise 70 ve üzeri yaşlarda olduğu belirlenmiştir.

Yeni tanı konulmuş kronik faz\ Bu faz III çalışmasında tek başına imatinib tedavisi ile interferon -alfa (IFN) ve sitarabin (Ara-C) kombinasyonu karşılaştırılmıştır. Tedaviye yanıt vermeyen hastalar (6 ayda tam hematolojik yanıt gelişmemesi, beyaz kan hücrelerinde artma, 24 ayda majör sitogenetik yanıt gelişmemesi) alternatif tedavi grubuna geçirilmiştir. İmatinib

grubunda hastalar günde 400 mg imatinib ile tedavi edilmiştir. IFN+Ara-C grubundaki

2 2 hastalar subkutan yoldan 5 MlU/m /gün IFN ve ayda 10 gün 20 mg/m /gün Ara-C ile tedavi

edilmiştir.

Toplamda 1106 hasta her tedavi grubunda 553 hasta olacak şekilde randomize edilmiştir. Her iki tedavi grubundaki hastaların başlangıçta saptanan özellikler iyi dengelenmiştir. Medyan yaş 51 (yaş aralığı 18-70) olarak bulunmuş ve hastalann %21,9’unun 60 ve üzeri yaşta olduğu belirlenmiştir. Çalışmanın birincil sonlanım noktası ilerleme olmaksızın sağkalım süresi olarak belirlenmiştir. Majör sitogenetik yanıt, hematolojik yanıt, moleküler yanıt, akselere ve blastik faza geçiş zamanı ve sağkalım temel ikincil sonlanım noktaları olarak belirlenmiştir. Aşağıdaki tabloda yeni tanı konulmuş KML hastalannda tedaviye yanıt oranlan (84 aylık veriler) verilmektedir.

İnterferon tedavisinin başarısız olduğu kronik far. 532 hasta 400 mg’lık başlangıç dozuyla tedavi edilmiştir. Hastalar üç kategoriye ayrılmıştır: hematoljik başarısızlık (%29), sitogenetik başarısızlık (%35) veya interferon intolereansı (%36). Hastaların daha önce 25><106 IU/hafta dozda ortalama 14 ay IFN tedavisi gördükleri, hepsinin geç kronik fazda olduğu ve tanı konulduktan sonra 32. ayda (medyan değer) oldukları belirlenmiştir. Çalışmanın birincil etkinlik değişkeni majör sitogenetik yanıt (tam + kısmi yanıt, kemik iliğinde %0-35 Ph+ metafazları) olarak belirlenmiştir. Bu çalışmada %53’ü tam sitogenetik yanıt olmak (%43’ü doğrulanmış) üzere hastalann %65’inde majör sitogenetik yanıt elde edilmiştir. Hastalann %95’inde tam hematolojik yanıt elde edilmiştir.

Akselere faz\ Hastalığı akselere fazda olan 235 yetişkin hasta çalışmaya alınmıştır. İlk 77 hastada 400 mg’lık doz ila başlanmış, protokol daha sonra daha yüksek doz uygulamasına izin verecek şekilde düzenlenmiş ve geri kalan 153 hastada 600 mg ile tedaviye başlanmıştır.

Birincil etkinlik değişkeni tam hematolojik yanıt, lösemiye dair bulgunun olmaması (blastların kan ve kemik iliğinden temizlenmesi ancak tam yanıtta olduğu gibi periferik kanda tam bir düzelme görülmemesi) veya kronik faza dönüş olarak tanımlanan hematolojik yanıt olarak belirlenmiştir. Hastalann %71,5’inde hematolojik yanıt elde edildiği doğrulanmıştır (tablo). Hastaların %71,5’inde hematolojik yanıt elde edildiği doğrulanmıştır. Yüzde 20,4’ünde (%16’sında doğrulanmış) tam sitogenetik yanıt olmak üzere hastalann %27,7’sinde aynca sitogenetik yanıt da elde edilmiştir. 600 mg’lık doz ile tedavi edilen hastalarda ilerleme olmaksızın sağkalım süresi ve sağkalım süresinin medyan değerleri sırasıyla 22,9 ve 42,5 ay olduğu hesaplanmıştır.

Miyeloid blastik kriz fazı: Miyeloid blastik fazda olan 260 hasta çalışmaya alınmıştır. Hastalann 95’i (%37) akselere veya blastik fazın tedavisi için önceden kemoterapi görmüştür. Bununla birlikte 165’i (%63) daha önceden tedavi görmemiştir. İlk 37 hastada 400 mg’lık doz ila başlanmış, protokol daha sonra daha yüksek doz uygulamasına izin verecek şekilde düzenlenmiş ve geri kalan 223 hastada 600 mg ile tedaviye başlanmıştır.

Birincil etkinlik değişkeni tam hematolojik yanıt, lösemiye dair bulgunun olmaması (blastların kan ve kemik iliğinden temizlenmesi ancak tam yanıtta olduğu gibi periferik kanda tam bir düzelme görülmemesi) veya kronik faza dönüş olarak tanımlanan hematolojik yanıt olarak belirlenmiştir. Bu çalışmada hastaların %31’inde hematolojik yanıt elde edilmiştir (önceden kemoterapi almış hastalarda %36, tedavi görmemiş hastalarda %22). Yanıt oranı 600 mg doz uygulanmış hastalarda (%33) 400 mg dozun uygulandığı hastalara (%16) kıyasla daha fazla olduğu bulunmuştur (p=0,0220). Önceden kemoterapi almış ve almamış hastalarda medyan sağkalım süresinin sırasıyla 7,7 ve 4,7 ay olduğu hesaplanmıştır.

Lenfoid blastik kriz fazı: Faz I çalışmalarını sınırlı sayıda hasta katılmıştır (n=10). Hematolojik yanıt oranı %70 olarak bulunmuştur.

Aşağıdaki tabloda KML’li yetişkin hastalarda tedaviye yanıt oranlan verilmiştir.

BM= kemik iliği, PB= periferal kan 2Sitogenetik yamt kriterleri:

Majör yamt hem tam hem de kısmi yanıtların birleşimidir: tam (%0 Ph+ metafazlan), kısmi (%l-35)

3Tam sitogenetik yamt ilk kemik iliği incelemesinden enaz bir ay soma yapılan ikinci kmeik iliği sitogenetik değerlendirmesiyle doğrulanır._

Pediyatrik hastalar: Kronik fazda KML (n=l 1) veya blastik kriz fazında KML ya da Ph+ akut lösemili (n=15) toplam 26 pediyatrik hasta faz I çalışmasına alınmıştır. Bu popülasyonun

çoğu önceden tedavi görmüştür: %46’sı kemik iliği transplantasyonu yapılmış, %73

2 2 2 kemoterapi görmüştür. Hastalar 260 mg/m /gün (n=5), 340 mg/m /gün (n=9), 440 mg/m /gün

(n=7) ve 570 mg/m /gün (n=5) dozlarda imatinib ile tedavi edilmiştir. Kronik fazda KML’li

ve sitogenetik verilerin bulunduğu 9 hastanın 4’ünde (%44) ve 3’ünde (%33) sırasıyla kısmi

ve sitogenetik yanıt elde edilmiş, majör sitogenetik yanıt oranı %77 olarak bulunmuştur.

Yeni tanı konulmuş ve önceden tedavi görmemiş kronik fazda KML’li toplam 51 pediyatrik hasta açık etiketli, çok merkezli, tek kollu faz II çalışmasına alınmıştır. Hastalar 340 mg/m /gün imatinib ile tedavi edilmemiş ve toksisite ortaya çıkmadığı sürece tedavi kesilmemiştir. Yeni tanı konulmuş KML’si olan pediyatrik hastalarda imatinib tedavisi ne hızla yanıt gelişmiş ve tedavinin 8. haftasında %78 oranında tam hematolojik yanıt elde edilmiştir. Yüksel tam hematolojik yanıtla birlikte %65’lik tam sitogenetik yanıt gelişmiştir. Ayrıca %16 oranında kısmü sitognetik yanıt elde edilmiş ve böylelikle majör sitogenetik yanıt oranı %81 olarak bulunmuştur.

Ph+ ALL :

Yeni tanı konulmuş Ph+ ALL: İmatinibin kemoterapiyle karşılaştırıldığı kontrollü çalışmada (ADE10) 55 ve üstü yaşta yeni tanı konulmuş 55 hastada teak başına imatinib kullanılmasıyla kemoterapiye kıyasla anlamlı ölçüde daha yüksek oranda tam hematolojik yanıt elde edilmiştir (%96,3 vs %50, P=0,0001). Kemoterapiye yanıt vermeyen ya da düşük oranda yanıt veren hastalara imatinib verildiğinde 11 hastanın 9’unda (%81,8) tam hematolojik yanıt elde edildiği belirlenmiştir. Bu klinik etkinin kemoterapiye kıyasla imatinib tedavisi gören hastalarda tedaviden 2 hafta sonra bcr-abl transkriptlerinde daha yüksek oranda azalma görülmesi ile ilişkili olduğu bildirilmiştir (p=0,02). Tüm hastalar imatinib ve indüksiyon sonrasında kemoterapi takviyesi almıştır ve 8. haftada her iki tedavi grubunda bcr-abl transkript seviyesi benzer bulunmuştur. Çalışma tasarımına dayanarak beklendiği gibi remisyon süresi boyunca herhangi bir farklılık görülmemiştir.

Dört kontrolsüz çalışmada yer alan yeni tanı konulmuş Ph+ ALL hastalardan oluşan 211 hastada yukarıdakilerle benzer sonuçlar elde edilmiştir. Kemoterapi indüksyonu ile birlikte imatinib verilmesi sonucunda %93 oranında tam hematolojik yanıt ve % 90 oranında majör sitogenetik yanıt elde edilmiştir. Tam moleküler yanıt oranı ise %48 olarak bulunmuştur. Hastalık olmaksızın sağkalım ve genel sağkalım süresi 1 yılı geçmiştir.

Yirıeleyen/refrakter Ph+ ALL: Yineleyen/refrakter Ph+ ALLTi hastalarda tek başına imatinib kullanıldığında 411 hastanın 53’ünde yanıt değerlendirilebilmiş, hematolojik yanıt oranı %30 (%9’u tam) ve majör sitogenetik yanıt oranı ise %23 olarak bulunmuştur. Değerlendirilebilen 409 hastada genel sağkalım süresi (medyan değeri) 4,9-9 ay arasındadır.

HES:

5.2. Farmakokinetik özellikler

İMATENİL’in farmakokinetiği 25-1000 mg’lık bir doz aralığında değerlendirilmiştir. Plazma farmakokinetik profilleri 1. günde ve plazmada kararlı düzeylerin elde edildiği 7. ya da 28. günde analiz edilmiştir.

Emilim:

İmatinibin ortalama mutlak biyoyararlanımı %98’dir. Oral uygulamanın ardından imatinibin plazma eğri altında kalan alan (EAA) değeri hastalar arasında yüksek değişkenlik gösterir.

Yüksek yağ içeren bir gıda ile birlikte verildiğinde, imatinibin emilim oranı minimal düzeyde azalmış (Cmaks’da % 11 azalma ve tmaks’da 1,5 saatlik uzama), aç kamına verilmesine göre EAA değerinde küçük bir azalma (%7.4) olmuştur.

Dağılım:

İn vitro deneylere dayanarak klinik açıdan uygun konsantrasyonlarda kullanılan imatinibin plazma proteinlerine bağlanma oranı yaklaşık % 95 olarak bulunmuş, çoğunlukla albümin ve alfaasit- glikoproteine, az miktarda da lipoproteine bağlandığı tespit edilmiştir. Biyotransformasyon:

İnsanlarda, dolaşımdaki temel metaboliti N-demetillenmiş piperazin (CGP71588) türevidir ve in vitro ortamda ana ilaç ile benzer etkinlikte olduğu gösterilmiştir. Bu metabolitin plazma EAA değerinin imatinibin EAA değerinin sadece %16’sı olduğu bulunmuştur. N-demetillenmiş metabolitin plazma proteinlerine bağlanması, asıl bileşikteki gibidir.

İmatinib ve N-demetillenmiş metaboliti, birlikte dolaşımdaki radyoaktivitenin %65’ini oluşturmaktadır. Dolaşımdaki radyoaktivitenin geri kalanını birkaç minör metabolit oluşturmaktadır.

İn vitro çalışmaların sonuçlan CYP3A4’ün imatinib biyotransformasyonunu katalizleyen başlıca insan P450 enzimi olduğunu göstermiştir. Olası komedikasyonlar panelinden (asetaminofen, Asiklovir, allopurinol, amfoterisin, sitarabin, eritromisin, flukonazol, hidroksiüre, norfloksasin, pensisilin V) sadece eritromisin (IC50 50pM) ve flukonazol (IC50 118pM) imatinib metabolizmasını klinik açıdan anlamlı olabilecek düzeyde inhibe etmiştir.

İn vitro ortamda imatinibin CYP2C9, CYP2D6 ve CYP3A4/5 için substratların kompetitif bir inhibitörü olduğu gösterilmiştir. İnsan karaciğer mikrozomlannda K, değerleri sırasıyla 27,

7,5 ve 7,9 mol/1 olarak bulunmuştur. Hastalarda maksimum plazma imatinib konsnatrasyonları 2-4 mol/l’dir ve dolayısıyla eş zamanlı kullanılan ilaçların CYP2D6 ve/veya CYP3A4/5 aracılı metabolizasyonunun inhibe edilmesi olasıdır. İmatinib 5-florourasilin biyotransformasyonunu engellememiştir fakat CYP2C8’in (K;=34,7 pm) kompetitif inhibisyonu sonucunda paklitaksel metabolizmasını inhibe etmiştir. Bu K, değeri hastalarda beklenen plazma imatinib seviyelerinin çok üstündedir ve dolayısıyla imatinibin 5-florourasil veya paksitaksel ile eş zamanlı uygulamasında etkileşim meydana gelmesi beklenmemektedir.

Atılım:

Oral yoldan 14C-işaretli tek doz imatinib uygulamasından sonra, dozun yaklaşık %81’i 7 gün içinde dışkı (dozun %68’i) ve idrarla (dozun %13’ü) itrah edilmiştir. Değişmemiş durumdaki imatinib, dozun %25’ini (%5 idrar, %20 dışkı) oluşturmuştur, geriye kalan kısım metabolitlerdir.

Plazma farmakokinetikleri:

Sağlıklı gönüllülerde oral uygulamanın ardından, imatinib tı/2 değerinin yaklaşık 18 saat olması günde tek doz uygulamanın uygun olduğunu göstermektedir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Oral olarak 25-1000 mg imatinib uygulandıktan sonra artan dozla birlikte ortalama EAA artışı doğrusal bir seyir izlemiştir. Tekrarlanan dozlarda imatinib kinetiğinde değişiklik olmamış ve günde bir kez uygulandığında birikim, kararlı ilaç konsantrasyonunun 1.5-2.5 katı olmuştur.

Hastalardaki karakteristik özellikler Geriyatrik popülasyon

Popülasyon farmakokinetiği analizlerine göre yaşın dağılım hacmi üzerinde küçük bir etkisi olmuştur (> 65 yaşındaki hastalarda % 12 artış). Bu değişimin klinik açıdan anlamlı olmadığı düşünülmüştür. Vücut ağırlığının imatinib klerensi üzerindeki etkisine bakıldığında, 50 kg ağırlığındaki bir kişide klerensin 8,5 L/s olması beklenirken, 100 kg ağırlığındaki bir kişideki klerens 11,8 L/s’ye yükselmektedir. Bu değişiklikler vücut ağırlığına göre bir doz ayarlaması yapılması için yeterli olarak kabul edilmemiştir.

Çocuklarda farmakokinetik

Bir Faz I çalışmasında oral imatinib, pediatrik hastalarda da, erişkin hastalardaki gibi hızla emilmiştir. Çocuklarda 260 ve 340 mg/m imatinible elde edilen EAA değerleri, erişkinlerde sırasıyla 400 ve 600 mg imatinib ile elde edilenler gibidir. 340 mg/m imatinibin birinci ve sekizinci günlerdeki EAA(o-24 saat) değerleri bu ilacın, tekrarlanan dozlardan sonra 1,7 kat biriktiğini göstermiştir.

Böbrek yetmezliği olanlarda

İmatinib ve metabolitleri böbrek yoluyla önemli miktarda atılmazlar. Hafıf-orta dereceli böbrek fonksiyon bozukluğu olanlarda böbrek fonksiyonları normal olan hastalara kıyasla plazma maruziyetinin daha yüksek olduğu görülmüştür. Bu artış yaklaşık 1,5-2 kattır. Renal atılımın imatinib eliminasyonunda rolü küçük olduğundan serbest ilaç klerensi böbrek yetmezlikli ve normal böbrek fonksiyonu olanlarda muhtemelen benzerdir.

Karaciğer yetmezliği olanlarda

Farmakokinetik analiz sonuçları kişiden kişiye değişikliklerin söz konusu olduğunu göstermesine rağmen, değişik derecelerde karaciğer yetersizliği olan hastalarda ortalama imatinib maruziyeti karaciğer fonksiyonları normal olan hastalara kıyasla yükselmemi ştir.
Cinsiyet

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İmatinibin klinik öncesi güvenlik profili radarda, köpeklerde, maymunlarda ve tavşanlarda değerlendirilmiştir.

Çoklu doz toksisite çalışmalarında fare ve köpeklerdeki kemik ilik değişimlerine ilaveten farelerde, köpeklerde ve maymunlarda hafif ve orta şiddetli hematolojik değişimler ortaya çıkmıştır.

Radarda ve köpeklerde karaciğer hedef organdır. Her iki türde de transaminaz seviyelerinde hafif ve orta derecede artışlar ve kolesterol, trigliserid, toplam protein ve albumin seviyelerinde küçük azalmalar görülmüştür. Rat karaciğerinde histopatolojik değişimler gözlenmemiştir. İki hafta boyunca tedavi edilen köpeklerde karaciğer enzimlerinde yükselme hepatoselüler nekroz, safra kanalı nekrozu ve safra kanalı hiperplazisiyle birlikte şiddetli karaciğer toksisitesi görülmüştür.

İki hafta boyunca tedavi edilen maymunlarda böbrek tübülleri ve tübüler nefrozun fokal mineralizasyonu ve genişlemesiyle birlikte renal toksisite gözlenmiştir. Bu hayvanların çoğunda kan üre nitrojen (BUN) ve kreatinin seviyelerinde artış görülmüştür.

13 hafta boyunca >6mg/kg dozda tedavi edilen farelerde serum ve idrar parametrelerinde değişim olmaksızın idrar kesesinde ve renal papillada tranzisyonel epitel hiperplazisi görülmüştür. Kronik imatinib tedavisi ile fırsatçı enfeksiyonların oranında artış görülmüştür.

İmatinibin, in vitro bakteriyel hücre deneyi (Ames testi), in vitro memeli hücre deneyi (fare lenfoması) ve in vitro fare mikronükleus testi yapıldığında, genotoksik olmadığına kara verilmiştir. Metabolik aktivasyonun varlığında klastojenitenin belirlendiği (kromozom aberasyonu) in vitro memeli hücre deneyinde (Çin hamster överi) imatinibin pozitif genotoksik etkilerinin olduğu görülmüştür.

Fertilite çalışmasında çiftleşmeden önce 70 gün erkek ratlara imatinib uygulanmıştır ve 60 mg/kg dozda (vücut yüzey alanına göre maksimum klinik doz olan 800 mg/gün’e eşdeğer) testis ve epididimis ağırlığında ve haraketli sperm yüzdesinde azalma saptanmıştır. 20 mg/kg ve altı dozlarda böyle bir bulguya rastlanmamıştır. Oral yoldan 30 mg/kg ve üstü dozlarda spermatogenezde hafıf-orta dereceli azalma da görülmüştür. Dişi ratlara çiftleşmenin 14 gün öncesinden gestasyonun 6ncı gününe kadar imatinib uygulandığında çiftleşen veya gebe kalan dişi sayısında bir farklılık görülmemiştir. Dişi ratlara 60 mg/kg dozda verildiğinde implantasyon sonrası fetüs kaybı önemli ölçüde artmış ve canlı fetüs sayısı azalmıştır.

Doğum öncesi ve sonrası gelişme çalışmalarında gebeliğin 14. veya 15. gününde 45 mg/kg/gün’lük doz uygulanan grupta kırmızı vajinal akıntı gözlenmiştir. Aynı dozda, doğum sonrası 0. ve 4. günde ölenler dahil ölü doğan çocuk sayısında artış olmuştur. Fı yavrularının doğurganlığının etkilenmediği belirlenmiştir.

İmatinib >100 mg/gün dozda (vücut yüzey alanına göre maksimum klinik doz olan 800 mg/gün’e eşdeğer) organogenez esnasında uygulandığında radarda teratoj eniktir.

Radarda yürütülen iki yıllık karsinojenite çalışmasında 15, 30 ve 60 mg/kg/gün dozlarda imatinib uygulanmıştır ve erkeklerde 60 mg/kg/gün, dişilerde 30 mg/kg/gün ve üstü dozlarda yaşam süresinin istatistiki olarak anlamlı ölçüde azaldığı görülmüştür. Ölen radar üzerinde yapılan histopatolojik incelemelerde temel ölüm nedeni veya öldürülme sebeplerinin kardiyomiyopati (her iki cinsiyet), kronik progresif nefropati (dişiler) ve preputial bez papillomu olduğu bulunmuştur.

30 mg/kg/gün (insanlara uygulanan 400 mg/gün veya 800 mg/gün dozların yaklaşık 0,5 veya 0,3’ünü ve çocuklara uygulanan 340 mg/m /gün dozun 0,4’ünün temsil etmektedir) ve üstü dozlarda preputial/klitoral bezlerde papillom/karsinom oluşumu gözlenmiştir. Etkinin gözlenmediği doz seviyesi 15 mg/kg/gün olarak belirlenmiştir. 60 mg/kg/gün dozda (insanlara uygulanan 400 mg/gün veya 800mg/gün dozların yaklaşık 1,7 veya 1 katını ve çocuklara uygulanan 340 mg/m /gün dozun 1,2 katını temsil etmektedir) renal adenom/karsinom, mesane ve üretra papillomu, incebarsakta adenokarsinomlar, paratiroid bezde adenomlar, adrenal bezlerde benin ve malin medüller tümörler, non-glandular mide papillomları/karsinomları saptanmıştır. Etkinin gözlenmediği doz seviyesi 30 mg/kg/gün olarak belirlenmiştir.

Ratlarda karsinojeniteye ilişkin bu bulguların mekanizmaları ve insanlar için anlamı tam olarak bilinmemektedir.