5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Protein-tirozin kinaz inhibitörü,

ATC kodu: L01XE01

İmatinib, in vitro, hücresel ve in vivo düzeylerde kırılma noktalarının yoğunlaştığı bölge-Abelson (Bcr-Abl) tirozin kinazı güçlü bir şekilde inhibe eden bir protein-tirozin kinaz inhibitörüdür.
Bileşik, Bcr-Abl pozitif hücre dizilerinde, Philadelphia kromozom pozitif Kronik Miyeloid

Lösemi (KML) hastalarının yeni lösemi hücrelerinde selektif olarak proliferasyonu inhibe etmekte ve apopitozisi uyarmaktadır. Ex vivo periferik kan ve kemik iliği örneklerinin kullanıldığı koloni transformasyon tahlillerinde, imatinib KML hastalarındaki Bcr-Abl pozitif kolonilerde selektif inhibisyon göstermektedir.

Bileşik in vivo olarak, Bcr-Abl pozitif tümör hücreleri kullanılan hayvan modellerinde tek ajan olarak anti-tümör aktivite gösterir.

Kronik Miyeloid Lösemide Klinik Çalışmalar

İmatinibin etkinliği, bir bütün olarak elde edilen hematolojik ve sitogenetik yanıt oranlarını ve hastalıksız sağkalım süresini temel alır. Yeni tanı konulmuş kronik fazdaki KML dışında, hastalıkla ilişkili semptomlarda düzelme gibi klinik yarar ya da artmış yaşam süresi gösteren kontrollü çalışmalar yoktur.

Bütün klinik çalışmalarda hastaların %38-40’ının en az 60, %10-12’sinin en az 70 yaşında olduğu bildirilmiştir.

Kronik faz, yeni tanı konulmuş: Bu faz III çalışmasında, imatinib monoterapisi, interferon-alfa (IFN) + sitarabin (ARA-C) kombinasyonuyla karşılaştırılmıştır. Kullanılan tedaviye yanıt vermeyen hastaların, kullandıkları tedaviyi bırakarak diğer tedaviyi kullanmalarına izin verilmiştir. İmatinib grubundaki hastalarda günde 400 miligramlık doz kullanılmıştır. IFN grubundaki hastalar, hedef alman günlük subkütan IFN dozu 5 MlU/m + her ayın 10 günü, günde

•y

20 mg/m Ara-C kombinasyonu kullanmıştır.

16 ülkedeki 177 çalışma merkezinden toplam 1106 (her grupta 553) hasta, randomize edilmiştir.
Yaşları 18-70 arasında değişmek üzere medyan 51 olan hastaların %21.9’unun, 60 yaşında ya da daha ileri yaşta olduğu görülmüştür. Verilerin bu analizde kullanılmak üzere derlendiği sıradaki (son hastanın kaydedilmesinden 7 yıl sonra) medyan ilk seçenek tedavi süresi imatinib grubunda 82, IFN (kombinasyon) grubunda 8 aydır. İmatinib ile medyan ikinci seçenek tedavi süresi 64 aydır. İmatinib grubuna ayrılmış olan hastaların % 60’ı, başlangıçta kullandıkları ilaca (imatinib) devam etmektedir. Bu hastalarda ortalama imatinib dozu 403±57 mg’dır. Genel olarak, birinci seçenek olarak imatinib alan hastalarda dağıtılan ortalama günlük doz 406±76 mg’dır. IFN + ARA-C grubundaki hastaların yalnızca %2’si başlangıçta kullandıkları tedaviye devam etmektedir.
IFN + ARA-C grubunda başlangıçtaki tedaviye devam etmeyen hastalarda bunun en sık rastlanan nedeni (%14), hastaların verdikleri onayı geri çekmesi; imatinib grubuna geçenlerde ise buna en sık (hastaların %26’sında) yol açan neden, şiddetli intolerans ve hastalığın ilerlemesidir (%14).
Primer bitiş noktası, hastalıksız sağkalım süresidir. Sekonder sonlanım noktalarının yanıt verileri de Tablo 2’de gösterilmektedir.

* p<0.001, Fischer’ s exact test

♦»Yetersiz veri, numuneler ile yalnızca iki hasta var

Hematolojik yanıt kriterleri (bütün yanıtlar >4 hafta sonra doğrulanmalıdır):

Kandaki lökosit sayısı <10 xl09/L, trombosit sayısı <450 xl09/L, miyelosit+metamiyelosit <%5, kanda blast hücresi veya promiyelosit yok, bazofıller <%20, kemik iliği dışında hastalık yok

Sitogenetik yanıt kriterleri: tam (%0 Ph+ metafazlar), kısmı (%l-35), minör (%36-65) veya minimal (%66-95) Majör yanıt (%0-35), hem kısmi hem tam yanıtları içerir [1]

Majör moleküler yanıt kriterleri: Gerçek-zaman kantitatif revers kriptaz polimeraz zincir reaksiyonuyla ölçülen BCR-ABL transkriptlerinin periferik kanda, başlangıç düzeyine göre en az 3 log azalması

İmatinib ile birinci seçenek tedavinin kümülatif yanıt oranları Tablo 3’te gösterilmektedir.

Tablo 3 Birinci seçenek imatinib tedavisine verilen kümülatif yanıt tahmini

7 yıllık takipte, imatinib grubunda 93 (%16.8) olay olmuştur: 37 (%6.7) AF/BK’ye ilerleme, 31 (%5.6) MSY kaybı, 15 (%2.7) THY kaybı ya da WBC artışı ve 10 (%1.8) KML ile ilişkisiz ölüm.
Buna karşılık İFN+Ara-C grubunda 165 (%29.8) olay olmuş ve bunların 130’u birinci seçenek IFN+Ara-C tedavisi sırasında meydana gelmiştir.

84 ayda tahmin edilen progresyonsuz sağkalım imatinib grubunda %95 güven aralığı ile %81.2 (78, 85) ve kontrol grubunda %60.6 (56.5) olmuştur (p <0.001) (Şekil 1).

84 ayda akselere faza ya da blast krizine ilerleme olmayan hastaların tahmin edilen oranı, IFN grubu ile karşılaştırıldığında imatinib grubunda anlamlı düzeyde yüksek olmuştur (%85.1 (82,89) karşısında %92.5 (90,95), p <0.001) (Şekil 2). Yıllık progresyon hızı tedavide geçirilen süre ile birlikte azalmaktadır.

Şekil 1 İlerleme kaydedilinceye kadar geçen süre (ITT ilkesi)

Months Since Randomization Şekil 2 Akselere Faz veya Blast krizinin gelişmesine kadar geçen süre (ITT ilkesi)

100 — OO 80 70- 60 50 40 30
20 10 O -

a.

<

o

a

a.

I

’ İmatinib arm IFN+ Ara — C arm

24
36
48
60

72

84

Months Since Randomization

İmatinib ve İFN+Ara-C gruplarında, sırasıyla, toplam 71 (% 12.8) ve 85 (%15.4) hasta ölmüştür.
84 ayda randomize imatinib ve IFN+Ara-C gruplarında tahmin edilen genel sağkalım, sırasıyla %86.4 (83, 90) ve %83.3 (80, 87) düzeyindedir (p=0.073, log-rank testi). Buna ek olarak, 84 aylık verilere göre imatinib hastalarında yalnızca 31 (%5.6) ölüm (BMT öncesi) KML ile ilişkilendirilmiştir. Buna karşılık IFN+Ara-C hastalarında 40 (%7.2) ölüm KML ile ilişkilendirilmiştir. Yalnızca KML ile ilişkili bu ölümler dikkate alınır ve BMT sonrası ya da diğer nedenlerle meydana gelen bütün ölümler sansürlenirse, tahmin edilen 84 aylık sağkalım oranları %93.6 ve %91.1 olmaktadır (p=0.1, log-rank testi). İmatinib tedavisinin kronik fazdaki, yeni tanı konulmuş KML’deki sağkalım etkisi, aynı rejimde IFN+Ara-C (n=325) kullanılan başka bir Faz III çalışmadan elde edilen birinci verilerle birlikte yukarıda belirtilen imatinib verilerinin retrospektif analizinde ayrıntılı olarak incelenmiştir. Bu yayında, genel sağkalım bakımından

18/29

imatinibin IFN+Ara-C karşısındaki üstünlüğü kanıtlanmıştır (p<0.001); 42 ay içinde 47 (%8.5) imatinib hastası ve 63 (% 19.4) IFN+Ara-C hastası ölmüştür.

Sitogenetik yanıtın derecesi imatinib tedavisi uygulanan hastalarda uzun vadeli sonuçlar üzerinde açık bir etkiye sahiptir. 12 ayda TSY (KSY) olan hastalardan 84 ayda AF/BK’ye ilerlemeden kalacağı tahmin edilenlerin oranı %96 (%93) düzeyindedir, 12 ayda MSY olmayan hastaların yalnızca %81’i 84 ayda ileri KML’ye ilerlemeden kalacaktır (genel olarak p<0.001, TSY ve KSY arasında p=0.25). 18 aylık dönüm noktası esas alındığında, tahminler sırasıyla %99, %90 ve %83 olmakta, ayrıca TSY ve KSY arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark (p<0.001) meydana gelmektedir.

Molekül izlem önemli ek prognostik bilgiler sağlamıştır. TSY olan ve 12 ay sonra Bcr-Abl transkriptlerinde en az 3 log azalma olan hastalar için, 60 ayda hastalığın ilerlemeden kalma olasılığı, 12 ayda TSY olmayan hastalarda gözlemlenenden anlamlı düzeyde daha büyüktür (%70, p<0.001). Yalnızca AF/BK’ye ilerleme dikkate alındığında, tahmin edilen olaysızlık oranlan, sırasıyla %100, %95 ve %88 olur (genel olarak p<0.001, MMR olan ya da olmayan TSY arasında p=0.007). 18 aylık dönüm noktası kullanıldığında, 60 ayda tahmin edilen AP/BC sizlik oranları TSY ve MMR olan hastalar için %100, TSY olan ama MMR olmayan hastalar için %98 ve TSY olmayan hastalar için yalnızca %87 olmuştur (genel olarak p<0.001, MMR olan ya da olmayan TSY arasında p=0.105).

Bu çalışmada kullanılan dozların günde 400 miligramdan 600 miligrama, daha sonra da 600 miligramdan 800 miligrama yükseltilmesine izin verilmiştir. Dozun günde 800 miligrama artırıldığı 40 hastadaki bazı advers reaksiyonların yüzdesinin, doz artırımından öncesine kıyasla yükseldiği görülmüştür (n=551). Gastrointestinal kanamalar, konjunktivit ve plazmadaki transaminaz ya da bilirubin düzeylerinin yükselmesi; doz artırıldığında daha sık görülen advers reaksiyonlardandır. Diğer advers reaksiyonlar ise doz artırıldıktan sonra, önceye kıyasla daha seyrek veya aynı sıklıkta görülmüştür.

Yaşam kalitesi, geçerliliği kanıtlanmış bir enstrüman olan FACT-BRM anketiyle değerlendirildi.
Bu anketin bütün bölümlerinde imatinib grubu, IFN + ARA-C grubuna kıyasla istatistik bakımdan anlam taşıyacak şekilde daha yüksek puan aldı. Sonuçlar, hastaların yaşam kalitesinin imatinib tedavisi sırasında iyi durumda kaldığını gösterdi.

Kronik faz, interferon tedavisinin başarısız kaldığı hastalar: 532 hasta, 400 miligramlık başlangıç dozuyla tedavi edildi. Bu hastalar; hematolojik başarısızlık (%29), sitogenetik başarısızlık (%35) veya interferon intoleransı (%36) olmak üzere başlıca 3 gruptu. Hastalar, bu çalışma öncesinde medyan 14 ay boyunca haftada >25 xl0h IU dozunda interferon kullanmış bulunan, geç kronik faz vakalarıydı ve tanı konulduktan sonra geçen medyan süre 32 aydı. Majör sitogenetik yanıt (tam + kısmi yanıt, kemik iliğinde %0-35 Ph+ metafaz) oranı, bu çalışmadaki başlıca etkinlik parametresi olarak değerlendirildi.

Bu çalışmada hastaların % 65’inde (% 53’ü tam olmak üzere) majör sitogenetik yanıt elde edildi (Tablo 4). Hastaların %95’i bu tedaviye tam hematolojik yanıt verdi.

Hızlanmış faz: Bu fazdaki 235 KML vakasının ilk 77’sinde tedaviye günde 400 mg ile başlandı; daha sonra çalışma protokolü, daha yüksek imatinib dozlarının kullanılmasına olanak tanıyacak şekilde tadil edildi ve geriye kalan 158 hasta, başlangıçta 600 mg imatinib kullandı.

Tam hematolojik yanıt, hiçbir lösemi kanıtının mevcut olmaması (kemik iliğindeki ve kandaki blast hücrelerinin kaybolması, ancak periferik kan tablosunda, tam yanıt için gereken düzelmenin gerçekleşmemesi) veya kronik faz kronik miyeloid lösemiye dönüş olarak tanımlanan tam hematolojik yanıt elde edilme oranı, bu çalışmanın etkinlik konusundaki değerlendirilen primer parametresiydi. Doğrulanmış hematolojik yanıt, hastaların % 71.5’inde elde edildi (Tablo 4 ). Bu hastalardan % 27.7’sinde ayrıca majör sitogenetik yanıt ( % 20.4’ünde tam majör sitogenetik yanıt) alınmış olması önemlidir. 600 mg imatinib kullanan hastalarda bugünkü saptamalara göre tahmini medyan hastalıksız sağkalım ve genel sağkalım oranları, sırasıyla 22.9 ay ve 42.5 ay olarak hesaplandı.

Miyeloid blast krizi: Bu çalışma, blast krizi gelişmiş olan 260 hasta üzerinde yapıldı. Bu hastaların 95’i (%37’si), hızlanmış faz veya yine blast krizi nedeniyle daha önce de kemoterapi görmüştü ("önceden tedavi edilmiş olan hastalar"), 165 (%63) hastada ise daha önce kemoterapi uygulanmamıştı ("önceden tedavi edilmemiş olan hastalar"). Başlangıç dozu, ilk 37 hastada 400 miligramdı; daha sonra yapılan protokol tadilatı, daha yüksek dozların kullanılmasına olanak verdiğinden, diğer 223 hasta, başlangıçta 600 mg imatinib kullandı.

Primer etkinlik parametresi, hızlanmış faz çalışmasında olduğu gibi yine tam hematolojik yanıt, lösemi kanıtının mevcut olmaması veya kronik faza dönüş olarak tanımlanan, hematolojik yanıt oranıydı. Hastaların %31’inde hematolojik yanıt elde edildi. 600mg imatinib kullanan hastalardaki hematolojik yanıt oranı, 400 mg imatinib kullanmış olanlara kıyasla daha yüksekti (%16’ya karşılık %33, p=0.0220). Daha önceden tedavi edilmemiş ve tedavi edilmiş hastaların mevcut tahmini ortalama sağkalımı sırasıyla 7.7 ve 4.7 aydır.

’Hematolojik yanıt kriterleri (bütün yanıtlar >4 hafta sonra doğrulanmış olmalıdır):

THY: çalışma 0110 [kandaki WBC <10 xl09/L, trombosit sayısı <450x 109/l, miyelosit + metamiyelosit <5% , kanda blast veya promiyelosit yok, bazofıller <%20, kemik iliği dışında hastalık yok] ve çalışma 0102 ve 0109 [ANC>1.5 x109/L, trombosit sayısı >100 x 109/1, kanda blast hücre yok, BM blast hücresi oranı <%5 ve BM dışında hastalık yok] NEL: THY ile aynı kriterler; yalnızca ANC >1 xl09/L ve trombosit sayısı >20 xl09/L (çalışma 0102 ve 0109’da)

RTC: BM ve PB blast hücresi oranı <%15; PM ve PB blast hücresi + promiyelosit oranı <%30, PB bazofıl oranı <%20, dalak ve karaciğer hariç BM dışında hastalık yok (çalışma 0102 ve 0109’da)

ANC = mutlak nötrofil sayısı, BM = kemik iliği, PB = periferik kan, WBC = lökosit sayısı 2Sitogenetik yanıt kriterleri:

Majör yanıt = tam (%0 Ph+ metafaz) + kısmi (% 1-35) yanıt

Pediatrik hastalar. Açık-etiketli, çok merkezli, tek kollu bir faz II çalışmaya, tanısı yeni konmuş ve tedavi edilmemiş kronik fazda KML’si olan toplam 51 pediyatrik hasta katılmıştır. Hastalara 340 mg/m /gün dozla imatinib tedavisi uygulanmış ve doz sınırlayıcı toksisitenin olmadığı durumlarda tedaviye ara verilmemiştir. İmatinib tedavisiyle yeni tanı konmuş pediyatrik KML hastalarında hızlı bir yanıt sağlanmış, 8 haftalık tedaviden sonra THY oranı %78 olmuştur.
Yüksek THY oranıyla birlikte tam sitogenetik yanıtın (TSY) %65 oranında gerçekleştiği de gözlenmiştir; bu oran erişkinlerde gözlenene yakındır. Ayrıca, kısmi sitogenetik yanıt (KSY) %16 oranında gözlenmiştir. TSY elde edilen hastaların büyük kısmında, TSY 3 ila 10 ay arasında gelişmiş, yanıta kadar süre için medyan değer Kaplan-Meier yöntemiyle 5.6 ay olarak hesaplanmıştır.

Faz I doz artırma çalışmasına, kronik faz KML (n=15) veya blast krizinde KML ya da Ph+ akut lösemi (n=16) vakası olan toplam 31 pediatrik hasta katıldı. Hastaların büyük bölümü, önceden tedavi (%45’i BMT, %68’i polikemoterapi) görmüştü. Hastalar 260 mg/m2/gün (n=6), 340 mg/m2/

gün (n=ll), 440 mg/m /gün (n=8) ve 570 mg/m/gün (n=6) dozunda imatinib kullandı.
Sitogenetik verileri mevcut olan 13 KML vakasından 7’sinde (%54) tam, 4’ünde (%31) kısmi olmak üzere %85’inde MSY elde edildi.

SM ile İlgili Klinik Çalışmalar

Abl, Kit ya da PDGFR protein tirozin kinazlarla ilişkili yaşamı tehdit edici hastalıkları olan farklı hasta popülasyonlannda imatinibin test edildiği açık-etiketli, çok merkezli bir faz II klinik çalışma (çalışma B2225) yürütülmüştür. Bu çalışmada tedavi edilen ve 45’inde hematolojik hastalıklar, 140’ında da çeşitli solid tümörler bulunan 185 hastadan 5’inde SM saptanmıştır. SM hastaları günlük 100 mg ila 400 mg imatinib ile tedavi edilmiştir. Yayınlanmış 10 vaka raporu ve vaka serisinde, yaşları 26 ila 85 arasında değişen 25 SM hastası daha bildirilmiştir. Bu hastalara da günlük 100 mg ila 400 mg dozda imatinib uygulanmıştır. SM için tedavi edilen toplam popülasyonun (30 hasta) 10’unda (%33) tam hematolojik yanıt, 9’unda (%30) kısmi hematolojik yanıt elde edilmiştir (toplam yanıt oram %63). Sitogenetik anormallikler yayınlanmış raporlarda ve çalışma B2225’te tedavi edilen 30 hastanın 21’inde değerlendirilmiştir. Bu 21 hastanın sekizinde FIPILl-PDGFR-alfa füzyon kinaz saptanmıştır. Çalışma B2225’te tedavi edilen hastalarda medyan tedavi süresi 13 ay olmuş (aralık: 1.4-22.3 ay), yayınlanmış literatürde yanıt veren hastalarda ise aralık 1 ay ila 30 ayın üzerinde bir süre arasında değişmiştir. Sonuçlar Tablo 5’te verilmiştir.

Tablo S SM’ıle Elde Edilen Yanıt

‘Hastada eşzamanlı olarak KML ve SM saptanmıştır

HES ile İlgili Klinik Çalışmalar

Abl, Kit ya da PDGFR protein tirozin kinazlarla ilişkili yaşamı tehdit edici hastalıkları olan farklı hasta popülasyonlannda imatinibin test edildiği açık-etiketli, çok merkezli bir faz II klinik çalışma (çalışma B2225) yürütülmüştür. Bu çalışmada, toplam 185 hastadan (45’i hematolojik hastalık, 140’ında çeşitli solid tümörler saptanmıştır) HES’i olan 14 hasta günde 100 mg ila 1000 mg dozda imatinib ile tedavi edilmiştir. Yayınlanmış 35 vaka raporu ve vaka serisinde, HES’i olan ve yaşlan 11 ila 78 arasında değişen 162 hasta daha bildirilmiştir. Bu hastalara, günde 75 mg ila 800 mg dozda imatinib verilmiştir. HES için tedavi edilen toplam popülasyonun (176 hasta) 107’sinde (%61) tam hematolojik yanıt, 16’sında ise (%9) kısmi hematolojik yanıt elde edilmiştir (toplam yanıt oranı %70). Yayınlanmış raporlarda ve çalışma B2225’te, tedavi edilen 176 hastadan 117’sinde sitogenetik anormallikler değerlendirilmiştir. Bu 117 hastanın 61 ’i, FIPILl-PDGFR-alfa füzyon kinaz pozitif bulunmuştur. Tüm bu FIPILl-PDGFR-alfa füzyon kinaz pozitif hastalarda, tam hematolojik yanıt elde edilmiştir. 115 hastada FIPILl-PDGFR-alfa füzyon ya negatif bulunmuştur, ya da bilinmemektedir. Bunların 62’sinde (%54) ya tam (n-46) ya da kısmi (n=16) hematolojik yanıt elde edilmiştir. Sonuçlar Tablo 6’da verilmiştir.

Tablo 6 HES’de Elde Edilen Yanıt

Sitogenetik anormallik Hasta sayısı Tam hematolojik yanıt Kısmi hematolojik yanıt

Pozitif FtPILI-PDGFR-alfa füzyon kinaz 61 61 0

Negatif FIP ILI-PDGFR-alfa füzyon kinaz 56 12 9

Bilinmeyen sitogenetik anormallik 59 34 7

Genel toplamlar 176 107 (%61) 16 (%9)

Ayrıca, vaka raporlarında araştırmacılar tarafından, semptomatoloji ve diğer organ fonksiyon bozukluğu anormalliklerinde iyileşmeler bildirilmiştir. Kalp, sinir, cilt/ciltaltı dokusu, solunum/toraks/mediasten, kas-iskelet/bağ dokusu/vasküler ve gastrointestinal organ sistemlerinde iyileşmeler bildirilmiştir.

Karaciğer yetersizliği olan hastalarda yapılan klinik çalışmalar

5.2. Farmakokinetik özellikler

bölümleri)

Karaciğer disfonksiyonu

Karaciğer fonksiyon testleri

Hafif

Total biluribin = 1.5 ULN

SGOT: >ULN (total bilirubin >ULN ise normal veya <ULN olabilir )

Orta şiddette

Total bilirubin = 1.5 - 3.0 ULN SGOT: Herhangi bir değer

Şiddetli

Total bilirubin = >3-10 ULN SGOT: Herhangi bir değer

ULN = Normalin üst sının;

SGOT, serum glutamik oksaloasetik transferaz

Böbrek yetmezliği olan hastalarda yürütülen klinik çalışmalar

Değişen derecelerde (hafif, orta ve şiddetli - böbrek fonksiyonu sınıflandırması için bkz. aşağıda Tablo 8) böbrek yetmezliği olan hastalarla yürütülen bir çalışmada, maruz kalınan ortalama imatinib (doz normalize EAA), böbrek fonksiyonları normal olan hastalarla karşılaştırıldığında 1.5-2 kat artmıştır, bu da, imatinibin güçlü bir biçimde bağlandığı bir protein olan AGP’nin plazma düzeyinde benzer bir artışa karşılık gelir. Maruz kalman imatinib ile böbrek bozukluğunun şiddeti arasında hiçbir korelasyon gözlemlenmemiştir. Bu çalışmada, hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda günlük 800 mg ve orta düzeyde böbrek yetmezliği olan hastalarda günlük 600 mg güvenle kullanılmıştır. Sınırlı sayıda hasta kaydedildiği için orta düzeyde böbrek yetmezliği olan hastalarda günlük 800 mg dozu test edilmemiştir. Aynı şekilde, şiddetli böbrek yetmezliği olan yalnızca 2 hasta düşük (100 mg) doza kaydedilmiş ve daha yüksek dozların hiçbiri test edilmemiştir. Çalışmaya hiçbir hemodiyaliz hastası kaydedilmemiştir. Literatür verileri, son evre böbrek hastalığı olan ve hemodiyaliz uygulanan bir kişide günlük 400 mg dozun çok iyi tolere edildiğini göstermiştir. Diyaliz, imatinibin plazma kinetiklerini engellememiştir. Böbrekler yoluyla atılım imatinib için minör bir eliminasyon yolu olduğundan, şiddetli böbrek yetmezliği olan ve diyaliz uygulanan hastalara 400 mg’lık başlangıç dozu ile tedavi uygulanabilmektedir.
Ancak, bu hastalarda dikkatli olunması önerilmektedir. Tolere edilememesi halinde doz azaltılabilir ya da etki görülmemesi halinde doz arttırılabilir (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli;

5.2. Farmakokinetik özellikler

bölümleri).

Tablo 8 Böbrek fonksiyonu sınıflandırması

Böbrek yetersizliği

Böbrek fonksiyon testleri

Hafif

CrCL = 40-59 mL/dakika

Orta

CrCL = 20-39 mL/dakika

Şiddetli

CrCL = <20 mL/dakika

CrCL = Kreatinin Klerensi

S.2. Farmakokinetik özellikler

İmatinibin farmakokinetiği 25 - 1000 mg’lık bir doz aralığında değerlendirilmiştir. Plazma farmakokinetik profilleri 1. günde ve plazmada kararlı düzeylerin elde edildiği 7. ya da 28. günde analiz edilmiştir.

Emilim:

Kapsül formülünün ortalama mutlak biyoyararlanımı % 98’dir. Bir oral dozu takiben plazma imatinib eğri altında kalan alan (EAA) değerlerinde, yüksek oranda bir hastalar arası değişkenlik (% 40-60) görülmüştür. Yüksek yağ içeren bir gıda ile birlikte verildiğinde, imatinibin emilim oranı minimal düzeyde azalmış (Cmaks’da % 11 azalma ve tmaks’da 1.5 saatlik uzama), açlık koşullarına göre EAA değerinde küçük bir azalma (% 7.4) olmuştur.

Dağılım:

Klinik açıdan uygun konsantrasyonlarda kullanılan imatinibin plazma proteinlerine bağlanması yaklaşık % 95 olmuş, in vitro deneyler temelinde, daha çok albümin ve alfa-asit-glikoproteine, az miktarda da lipoproteine bağlanmıştır.

Biyotransformasyon:

İnsanlarda, dolaşımdaki temel metaboliti ana ilaç ile benzer etkinlikte olduğu in vitro gösterilmiş N-demetillenmiş piperazin (CGP71588) türevidir. Bu metabolitin plazma EAA değerinin imatinibin EAA değerinin sadece % 16’sı olduğu bulunmuştur. N-demetile metabolitin plazma proteinlerine bağlanması, asıl bileşikteki gibidir.

Eliminasvon:

İmatinibin l4C-işaretli tek oral dozundan sonra, dozun yaklaşık % 81 ’i 7 gün içinde feçesle (dozun % 68’i) ve idrarla (dozun % 13’ü) itrah edilmiştir. Değişmemiş durumdaki imatinib, dozun % 25’ini (% 5 idrar, % 20 feçes) oluşturmuştur, geriye kalan kısım metabolitlerdir.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum :

Sağlıklı gönüllülerde oral uygulamanın ardından, imatinib t 1/2 değeri yaklaşık 18 saat olması günde tek doz şeklindeki pozolojinin uygun olduğu izlenimini vermektedir. Oral olarak 25-1000 mg imatinib uygulandıktan sonra artan dozla birlikte ortalama EAA artışı doğrusal bir seyir izlemiştir. Tekrarlanan dozlarda imatinib kinetiğinde değişiklik olmamış ve günde bir kez uygulandığında birikim, kararlı ilaç konsantrasyonunun 1.5-2.5 katı olmuştur.

Farmakokinetik / farmakodinamik ilişkiler:

Popülasyon farmakokinetikleri

Popülasyon farmakokinetiği analizlerine göre yaşın dağılım hacmi üzerinde küçük bir etkisi olmuştur (> 65 yaşındaki hastalarda % 12 artış). Bu değişimin klinik açıdan anlamlı olmadığı düşünülmüştür. Vücut ağırlığının imatinib klerensi üzerindeki etkisine bakıldığında, 50 kg ağırlığındaki bir kişide klerensin 8.5 l/s, olması beklenirken, 100 kg ağırlığındaki bir kişideki klerens 11.8 1/s’e yükselmektedir. Bu değişiklikler vücut ağırlığına göre bir doz ayarlaması yapılması için yeterli olarak kabul edilmemiştir. Cinsiyetin imatinib kinetiği üzerinde etkisi olmamıştır.

Yeni tanı konulmuş KML vakalarındaki Faz 111 çalışmada diğer popülasyon farmakokinetiği analizleri, kovariyans faktörlerinin ve birlikte kullanılan diğer ilaçların gerek klerens, gerekse hacim üzerindeki etkilerinin küçük olduğunu, doz ayarlamasına ihtiyaç bırakmadığını göstermiştir.

Çocuklarda farmakokinetik

Bir Faz I ve Faz II çalışmasında oral imatinib, pediatrik hastalarda da, erişkin hastalardaki gibi hızla emilmiştir. Çocuklarda 260 ve 340 mg/m2 imatinible elde edilen EAA değerleri, erişkinlerde sırasıyla 400 ve 600 mg imatinible elde edilenler gibidir. 340 mg/m2 imatinibin birinci ve sekizinci günlerdeki EAA(o-24 saat) değerleri bu ilacın, tekrarlanan dozlardan sonra 1.7 kat biriktiğini göstermiştir.

Organ fonksiyonu bozukluğu

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakokinetik analiz sonuçlarının kişiden kişiye değişikliklerin söz konusu olduğunu göstermesine rağmen, değişik derecelerde karaciğer yetersizliği olan hastalardaki imatinibe ortalama maruz kalım, karaciğer fonksiyonları normal olan hastalara kıyasla yükselmemiştir (bkz

4.2 Pozoloji ve uygulama şekli, 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri, 4.8 İstenmeyen Etkiler,

5.2. Farmakokinetik özellikler

bölümleri)

İmatinibin güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve üreme toksisitesi çalışmalarında değerlendirilmiştir. Kemik iliği ve periferik kan imatinibin farmakolojik etkisi altında kalan hedef-organlardandır. Diğer hedef organlar arasında karaciğer ve böbrek yer almaktadır.

İmatinib, sıçanlarda embriyotoksik ve teratojen etki göstermiştir.

2 yıllık sıçan karsinojenisite çalışmasında 15, 30 ve 60 mg/kg/gün olarak imatinib uygulanması, erkeklerde 60 mg/kg/gün dozunda ve dişilerde >30 mg/kg/gün dozunda yaşam süresi üzerinde istatistiksel açıdan anlamlı azalmaya neden olmuştur. Ölenlerde yapılan histopatolojik inceleme, ölümün temel nedeni ya da öldürülme nedeni olarak kardiyomiyopati (her iki cinsiyet), kronik ilerleyici nefropati (dişiler) ve prepusyal bez papillomunu ortaya koymuştur. Neoplastik değişiklikler açısından hedef organlar böbrekler, mesane, üretra, prepusyal ve klitoral bez, ince bağırsak, paratiroid bezleri, adrenal bezler ve glandüler-olmayan mide olmuştur. Neoplastik lezyonlar bulunan çeşitli hedef organlardaki etki görülmeyen düzeyler (NOEL) şu şekilde saptanmıştır: böbrekler, mesane, üretra, ince bağırsak, paratiroid bezleri, adrenal bezler ve glandüler-olmayan mide için 30 mg/kg/gün ve prepusyal ve klitoral bez için 15 mg/kg/gün.
Prepusyal/klitoral bezde papüloma/karsinoma 30 ve 60 mg/kg/gün olarak saptanmıştır ve bu değer, insandaki günlük maruziyetin (EAA değerine dayanarak 400 mg/gün ya da 800 mg/gün) yaklaşık 0.5 ila 4 ya da 0.3 ila 2.4 katma, ve çocuklardaki günlük maruziyetin (EAA değerine dayanarak 340 mg/m2) 0.4 ila 3.0 katına karşılık gelmektedir. 60 mg/kg/gün ile renal adenoma/karsinoma, mesane ve üretra papülomu, ince bağırsak adenokarsinomları, paratiroid bezi adenomları, adrenal bezlerde benign ve malign medüller tümörler ve glandüler-olmayan mide papillomaları/karsinomaları görülmüştür.

Sıçan karsinojenisite çalışmalarından elde edilen bu bulguların insanlar için anlamı bilinmemektedir. Klinik çalışmalardan elde edilen güvenlilik verilerinin ve spontan advers olay bildirimlerinin bir analizi, genel popülasyonla karşılaştırıldığında imatinib ile tedavi edilen hastalarda genel malignite insidansında artışla ilgili bir kanıt ortaya koymamıştır.

İlk klinik çalışmalarda saptanmayan non-neoplastik lezyonlar kardiyovasküler sistem, pankreas, endokrin organlar ve dişlerle ilgili olmuştur. En önemli değişiklikler bazı hayvanlarda kalp yetmezliği belirtilerine yol açan kardiyak hipertrofi ve dilatasyonu içermiştir.