5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Selektif 5-HTı reseptör antagonisti ATC kodu: N02 C C01

Etki mekanizması

Sumatriptan selektif bir vasküler 5-hidroksi triptamin-1 (5HTıD ve 5HT1B) reseptör agonisti olup, diğer 5HT reseptör (5HT2-5HT7) alt tipleri üzerine etkisi yoktur. Vasküler 5HT1D ve 5HT1B reseptörleri başlıca kraniyel kan damarlarında bulunur ve vazokonstriksiyona aracılık eder.

Hayvanlarda sumatriptan selektif olarak karotis arteryel dolaşımı daraltır ancak serebral kan akımını değiştirmez. Karotis arteryal dolaşım, ekstrakraniyel ve meninksler gibi intrakraniyel dokulara kan sağlar ve bu damarlarda gevşeme ve/veya ödem oluşumunun insanda migrenin altta yatan mekanizması olduğu düşünülmektedir. Ek olarak, deneysel kanıtlar sumatriptanın trigeminal sinir aktivitesini inhibe ettiğini göstermektedir. Bu her iki aktivite sumatriptanın insanda antimigren etkisine eşlik eder.

Farmakodinamik etkileri

Klinik cevap 6 mg’lık subkutan enjeksiyonu takiben 10-15 dak., 20 mg’lık dozun intranazal uygulamasını takiben 15 dak. ve 100 mg’lık oral dozu veya 25 mg’lık rektal dozu takiben yaklaşık 30 dakika içinde başlar.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Sumatriptanın farmakokinetiği migren ataklarından etkilenmez.

Emilim:

İntranazal uygulamayı takiben, sumatriptan hızla absorbe olur ve 1-1,5 saat sonra maksimum plazma konsantrasyonuna ulaşır. 20 mg’lık dozu takiben ortalama maksimum konsantrasyonu

12,9 ng/ml’dir. Ortalama intranazal biyoyararlanım, kısmen sistemik dolaşıma geçmeden önceki metabolizmadan ötürü subkutan uygulamaya göre %15.8’dir

Dağılım:

Plazma proteinlerine bağlanma düşük olup (% 14-21), ortalama toplam dağılım hacmi 170 litredir.

Biyotrans formasyon:

Sumatriptanın en önemli metaboliti indol asetik asit analoğu olup, başlıca idrarla serbest asit ve glukuronid konjugatı şeklinde atılır. Bu metabolitin bilinen 5HTı veya 5HT2 aktivitesi yoktur. Minör metabolitleri saptanmamıştır.

Eliminasyon:

Eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 2 saattir. Ortalama toplam plazma klerensi yaklaşık 1,160 ml/dakika ve ortalama renal plazma klerens yaklaşık 260 ml/dakikadır.

Renal olmayan klerens, total klerensin yaklaşık %80’idir. Sumatriptan başlıca monoamin oksidaz A’nın aracılık ettiği oksidatif metabolizma ile elimine edilir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer hastaları:

Oral uygulamayı takiben hepatik bozukluğu olan hastalarda sistemik dolaşıma geçmeden önceki klerens düşer. Bu da sumatriptanın plazma düzeylerinin artışıyla sonuçlanır. Benzer artış intranazal uygulamayı takiben de beklenir.

Adölesan (12-17 yas arası):

Adölesan deneklerde (12-17 yaş) yapılan bir farmakokinetik çalışma, 20 mg intranazal dozu takiben ortalama eliminasyon yarılanma ömrünün yaklaşık 2 saat ve ortalama maksimum plazma konsantrasyonunun 13.9 ng/ml olduğunu göstermiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenez, mutajenez

In vitro sistemlerde ve hayvan çalışmalarında sumatriptanın genotoksik ve karsinojenik olmadığı görülmüştür.

Reprodüktif toksikoloji

Sıçanlar üzerinde yapılan bir fertilite çalışmasında, insana intranazal yolla verilen 20 mg sumatriptanı takiben oluşan plazma konsantrasyonunun yaklaşık 750 katı plazma düzeyleri ile sonuçlanan oral sumatriptan dozları inseminasyon başarısında azalma ile ilişkilidir.

Bu etki sıçanlar üzerinde yapılan ve insanlarda intranazal yolla verildiğinde ulaşılan maksimum plazma düzeyinin yaklaşık 500 katına ulaşılan subkütan çalışma sırasında oluşmaz.

Gebelik ve laktasyon

Sıçanlarda ve tavşanlarda teratojenik etki gözlenmemiştir ve sumatriptanın sıçanların post natal gelişimi üzerine etkisi yoktur.

Organeojenez sırasında gebe tavşanlara matemal toksisite oluşturmaya yetecek dozda sumatriptan uygulandığında bazen embriyoletaliteye neden olmuştur.