5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: selektif 5-HTı reseptör antagonisti ATC Kodu: N02 C C01

Etki mekanizması

Sumatriptan selektif bir vasküler 5-hidroksi triptamin-1 (5HTid ve 5HTib) reseptör agonisti olup, diğer 5HT reseptör (5HT2-5HT?) alt tipleri üzerine etkisi yoktur. Vasküler 5HTid ve 5HTib reseptörleri başlıca kraniyel kan damarlarında bulunur ve vazokonstriksiyona aracılık eder.

Hayvanlarda sumatriptan selektif olarak karotis arteryel dolaşımı daraltır ancak serebral kan akımını değiştirmez. Karotis arteryal dolaşım, ekstrakraniyel ve meninksler gibi intrakraniyel dokulara kan sağlar ve bu damarlarda gevşeme ve/veya Ödem oluşumunun insanda migrenin altta yatan mekanizması olduğu düşünülmektedir. Ek olarak, deneysel kanıtlar sumatriptanın trigeminal sinir aktivitesinı inhibe ettiğini göstermektedir. Bu her iki aktivite sumatriptanın insanda antimigren etkisine eşlik eder.

Farmakodinamik Etkileri

Klinik cevap 6 mg’lık subkutan enjeksiyonu takiben 10-15 dak., 20 mg’lık dozun intranazal uygulamasını takiben 15 dak. ve 100 mg’lık oral dozu veya 25 mg’lık rektal dozu takiben yaklaşık 30 dakika içinde başlar.

Önerilen oral İMİGRAN dozu 50 mg olmasına rağmen migren atağmın şiddeti hem hastalar arasında hem de hastalarm kendi içinde farklılık göstermektedir. Klinik çalışmalarda 25’den 100 mg’a kadar olan dozlar, plasebodan daha fazla etkililik göstermiştir; fakat 25 mg, 50 ve 100 mg’dan istatistiksel olarak anlamlı derecede daha az etkili olmuştur.

Sumatriptan menstrüel kaynaklı migren dahil migrenin akut tedavisinde etkilidir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Sumatriptanın farmakokinetiği migren ataklarından etkilenmez.

Emilim:

Oral uygulamayı takiben, sumatriptan hızla absorbe olur ve 45 dakikada maksimum serum konsantrasyonunun %70’ine ulaşır. 100 mg’lık dozu takiben ortalama maksimum plazma konsantrasyonu 54 nanogram/ml’dir.

Ortalama mutlak oral biyoyararlanım, kısmen sistemik dolaşıma geçmeden önceki metabolizma ve kısmen tamamlanmamış absorpsiyonundan ötürü %14’tür.

DaSılım:

Plazma proteinlerine bağlanma düşük olup (% 14-21), ortalama toplam dağılım hacmi 170 litredir.

Biyotransformasvon:

Sumatriptanın en önemli metaboliti indol asetik asit analoğu olup, başlıca idrarla serbest asit ve glukuronid konjugatı şeklinde atılır. Bu metabolitin bilinen 5HTı veya 5HT2 aktivitesi yoktur. Minör metabolitleri saptanmamıştır.

Eliminasyon:

Eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 2 saattir. Ortalama toplam plazma klerensi yaklaşık 1,160 ml/dakika ve ortalama renal plazma klerens yaklaşık 260 ml/dakikadır.

Renal olmayan klerens, total klerensin yaklaşık %80’idir. Sumatriptan başlıca monoamin oksidaz A’nın aracılık ettiği oksidatif metabolizma ile elimine edilir.

Hastalıklardaki karakteristik özellikler

Hepatik yetmezlikte farmakokinetik:

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda, oral uygulamayı takiben sistemik dolaşıma geçmeden önceki klerens azalır ve oral biyoyararlanım artar. Bu da sumatriptanın plazma düzeylerinin artışıyla sonuçlanır. Tedavinin gerekli olduğu durumlarda doz 50 mg üzerine çıkmamalıdır.

Renal yetmezlikte farmakokinetik:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenez, mutaj enez

İn vitro sistemlerde ve hayvan çalışmalarında sumatriptanın genotoksik ve karsinojenik olmadığı görülmüştür.

Reprodüktif toksikoloji

Sıçanlar üzerinde yapılan bir fertilite çalışmasında, İnsana oral yolla verilen 100 mg sumatriptanı takiben oluşan plazma konsantrasyonunun yaklaşık 200 katı plazma düzeyleri ile sonuçlanan oral sumatriptan dozları inseminasyon başarısında azalma ile ilişkilidir. Bu etki sıçanlar üzerinde yapılan ve insanlarda oral yolla verildiğinde ulaşılan maksimum plazma düzeyinin yaklaşık 150 katına ulaşılan subkutan çalışma sırasında oluşmaz.

Gebelik ve laktasyon

Sıçanlarda ve tavşanlarda teratojenik etki gözlenmemiştir ve sumatriptanın sıçanların postnatal gelişimi üzerine etkisi yoktur. Organeojenez sırasında gebe tavşanlara matemal toksisite oluşturmaya yetecek dozda sumatriptan uygulandığında bazen embriyoletaliteye neden olmuştur.