5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup:    Obtrüktif akciğer hastalıklan için diğer ilaçlar, İnhalantlar;

Glukokortikoidler

ATC kodu: R03BA02

Budesonid, insanlarda belirgin topikal etki göstermekle birlikte Önemli bir sistemik etkisi olmayan bir kortikosteroiddir. Diğer inhale glukokortikoidlerde olduğu gibi budesonid de farmakolojik etkilerini, hücre içi glukokortiko id reseptörleri ile etkileşerek gösterir. Birçok farklı sitokin, kemokin, enzim ve hücre adezyon molekülünün üretimi inhibe edilir. Kortikosteroid tedavisinden fayda gören hastalarda inhalasyon tozu olarak kullanıldığında, genellikle tedaviye başlandıktan sonra 10 gün içerisinde astımı kontrol altına alabilmektedir. Budesonid düzenli kullanıldığında astımlı akciğerlerdeki kronik enflamasyonu azaltmaktadır. Budesonid, ayrıca akciğer fonksiyonlarını artırmakta ve astım semptomlarının ve bronş aşın cevaplılığının azalmasını sağlamakta, astım ataklannı önlemektedir.

5.2. Farmako kin etik özellikler

Genel Özellikler

Emilim:

Akciğere ulaşan budesonid miktan hızlı bir şekilde ve tamamen emilmektedir. Uygulamadan hemen sonra plazmada en yüksek konsantrasyona ulaşılmaktadır. Orofarenkste kalan doz için gerekli düzeltme yapıldıktan sonra mutlak biyoyararlanım %73 oranındadır. Karaciğerdeki belirgin presistemik metabolizma nedeniyle inhale edilen bir dozun yutulan fraksiyonunun sadece % 10 ila 13’ ü biyoyararlanıma sahiptir. Diğer budesonid kuru toz inhalerler ile gözlendiği gibi, önerilen doz aralığında İNFLACORT’tan kaynaklanan sistemik budesonid maruziyetinin, doza orantılı olması beklenebilir.

Dağılım:

Budesonidin plazma proteinine bağlanması 1 ila 100 rımoFlük bir konsantrasyon aralığında % 85-90’dır. Budesonid dokulara yaygın olarak dağılır, kararlı durumda dağılım hacmi 183 ila 301 L’dir. Ayrıca yaklaşık 0.46 süt-plazma konsantrasyon oranı ile anne sütüne geçer. Bebeğin maruz kalacağı tahmini günlük doz, günlük matemal dozun yaklaşık %0.3’üdür ve bebeklerde tahmini ortalama plazma konsantrasyonun, bebekte oral biyoyararlanımın tam olacağı varsayıldığında dahi, matemal plazma konsantrasyonunun 1/600‘dur.

Hayvan çalışmalarında dalak, lenf bezleri, timus, adrenal korteks, üreme organları ve bronşlarda yüksek konsantrasyonlar gösterilmiştir. Budesonid farede plasenta bariyerini geçmektedir.

Bivotransformasvon:

Budesonid akciğerlerde metabolize olmaz. Emilimini takiben karaciğerde yıkıma uğrar ve 6 beta-hidroksibudesonid ve 16 alfa-hidroksiprednizolon dahil olmak üzere bir dizi inaktif metabolit elde edilir.

Budesonidin ana metabolizma yolu CYP3A4 aracılığıyladır ve budesonid metabolizması bu enzimin bilinen inhibitörleri ya da indükleyicileri tarafından etkilenebilir (bkz. Bölüm 4.5).

Eliminasvon:

Radyoişaretli budesonid soluyan insan gönüllülerde (ölçülü doz inhaler ile) uygulanan dozun yaklaşık % 32’si idrarda ve dozun % 15’i feçeste geri kazanılır. inhalasyondan sonra idrarda 16-alfa-hidroksiprednizolon tespit edilmiş, budesonid saptanmamıştır.

Budesonid intravenöz doz uygulamasını takiben yüksek plazma klerensi (84 L/s) gösterir. Eliminasyon yanlanma ömrü yaklaşık 2.8 ila 5 saattir.

Doğrusal lık/Doğrusal olmayan durum:

Doğrusallık / doğrusal olmayan duruma ilişkin mevcut veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği:

İnhale budesonid farmakokinetiği, karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır. Ancak, siroz hastalanndaki oral uygulamanın ardından budesonidin sistemik yararlammının sağlıklı kontrollere göre 2,5 kat daha yüksek olduğu bildirilmiştir. Hafif karaciğer yetmezliğinin, oral budesonidin sistemik maruziyet üzerinde az etkisi olduğu bildirilmiştir.

Böbrek yetmezliği:

Budesonid farmakokinetiği, böbrek yetmezliği olan hastalarda çalışılmamış olmakla birlikte önemli bir etki beklenmemektedir. Bununla birlikte budesonid metabolitleri idrar yoluyla atılmaktadır ve şiddetli böbrek yetmezliğinde metabolitlerin birikmesine bağlı olarak advers olaylann görülmesindeki artmış risk olasılığı göz ardı edilememektedir.

Pedivatrik popülasvon:

Budesonidin farmakokinetiği pediatrik popülasyonda çalışılmamıştır. Ancak, diğer inhale budesonid ürünlerine dair veriler, 3 yaşın üzerindeki çocuklarda beden ağırlığına normalize edilen klerensin, yetişkinlere kıyasla yaklaşık %50 daha yüksek olduğunu göstermektedir.

Gerivatrik popülasvon:

Budesonidin farmakokinetiği yaşlı hastalarda çalışılmamıştır. Ancak, 65 yaş ve üzeri hastalara dair sınırlı veriler, oral ve intravenöz uygulamasını takiben daha genç yetişkinler ile karşılaştırıldığında farmakokinetikte anlamlı bir farklılık göstermemektedir.

Irk, cinsiyet:

Irk ya da cinsiyete bağlı farmakokinetik farklılıklar tanımlanmamıştır.

Klinik çalışmalar:

Budesonid ile yakın zamanda bir klinik çalışma gerçekleştirilmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

 Tekrarlı Doz Toksisitesi

Tekrarlı doz toksisitesi çalışmalarından gelen klinik öncesi veriler, önerilen terapötik dozda insanlar için özel bir tehlike göstermemiştir.

Mutajenisite ve Karsinojenisite

Bir dizi in vitro ve in vivo mutajenisite testinde budesonidin mutajenik potansiyele sahip olmadığı gösterilmiştir.

Oral yolla uygulanan budesonidin, günde 25 mikrogram/kg/gün doz düzeylerinden itibaren erkek sıçanlarda karaciğer tümörleri insidansım arttırdığı gözlenmiştir. Bu etkiler ayrıca başka steroidleri (prednizolon ve triamsinolon asetonid) içeren bir takip çalışmasında da gözlenmiştir ve kortikosteroİdlerin uygulaması ile ilişkili bir sınıf etkisi olduğu kabul edilmiştir.

Üreme toksisitesi

Subkutan uygulanan budesonidin sıçan yavrularının yaşama yeteneği üzerindeki azaltıcı etkileri ve budesonidin sıçanlardaki anneye özgü toksisitesi, tavşanlardaki teratojenik potansiyeli ve büyüme geriliği üzerindeki etkileri ve fetal ölüm, glukokortikoidlerin hayvanlardaki bilinen teratojenik potansiyeli ile uyumludur. Budesonidin insanlarda herhangi bir teratojenite ya da üreme toksisitesi gösterdiğine ilişkin bir kanıt yoktur (bkz. Bölüm 4.6). Sıçanlarda subkutan yolla uygulanan budesonidin fertilite üzerinde advers bir etkisi olmamıştır.