5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri ATC kodu: C09AA08

Etki mekanizması: INHİBACE (silazapril), renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini baskılayarak, inaktif anjiyotensin I’in güçlü bir vazokonstrüktör olan anjiyotensin II’ye dönüşümünü engelleyen, spesifik ve uzun etkili bir anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörüdür. Önerilen dozlarda, INHİBACE’in hipertansiyon ve kronik kalp yetmezliği hastalarındaki etkisi 24 saate kadar devam eder. Normal böbrek fonksiyonlu vakalarda, INHİBACE tedavisi sırasında serum potasyumu genellikle normal sınırlarda seyreder. INHİBACE ile birlikte potasyum tutucu diüretik kullanmakta olan hastalarda potasyum seviyeleri yükselebilir (Bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve Bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Klinik etkililik çalışmaları: Hipertansiyon

INHİBACE, ayakta ve yatar pozisyondaki sistolik ve diyastolik kan basıncında, genellikle ortostatik özellik göstermeksizin düşüş sağlar. Renal hipertansiyonda ve esansiyel hipertansiyonun tüm evrelerinde etkilidir. INHİBACE’in antihipertansif etkisi, genellikle doz alımından sonraki ilk saat içinde ortaya çıkar ve maksimum etki dozlamadan sonra üç ile yedi saat arasında gözlenir. Genel olarak, kalp atım hızı değişmez. Refleks taşikardi oluşmaz, ancak kalp atım hızında küçük ve klinik açıdan önemi olmayan değişiklikler oluşabilir. Bazı hastalarda kan basıncını düşürücü etkisi, ilaç alım dönemi sonuna doğru azalabilir. İNHİBACE’in antihipertansif etkisi, uzun süreli tedavi boyunca devam eder. İNHİBACE’in birden kesilmesinden sonra kan basıncında ani bir yükselme gözlenmemiştir. Klinikte gözlenen belirgin kan basıncı düşüşüne karşın, orta ya da ileri derecede böbrek yetmezliği bulunan hipertansiyonlu hastalarda, İNHİBACE tedavisi glomerüler filtrasyon hızı ve böbrek kan akımını genel olarak değiştirmemektedir. Diğer ACE inhibitörlerinde olduğu gibi, siyah ırkta silazaprilin kan basıncını düşürücü etkisinin siyah olmayan ırklara göre daha az olabileceği ileri sürülmektedir. Irklar arasındaki yanıt farklılığı, silazapril ile hidroklorotiyazid kombine kullanıldığında daha belirgindir.

Kronik kalp yetmezliği

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Silazapril yüksek oranda emilir ve hızla aktif şekli olan silazaprilata dönüşür. İNHİBACE alınmasından hemen önce yemek yenmesi emilimi biraz geciktirir ve çok hafif azaltır, ancak bunun terapötik yönden önemi yoktur. Dağılım ve Biyotransformasyon:

Oral silazapril alındığında aktif şekil olan silazaprilatın biyoyararlanımı, idrarda saptanmasına dayanarak, yaklaşık %60’tır. Maksimum plazma konsantrasyonları ilaç alındıktan sonra iki saat içinde saptanır ve doz ile doğrudan orantılıdır. Eliminasyon:

Silazaprilat böbreklerle değişmeden atılır ve günde bir doz İNHİBACE alınması ile efektif yarılanma-ömrü dokuz saattir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği olan hastalarda plazma silazaprilat konsantrasyonları, böbrek fonksiyonları normal olanlara göre daha yüksektir, çünkü kreatinin klirensi düşük olduğu için ilacın klirensi de azalır. Tam böbrek yetmezliği olan hastalarda hiç eliminasyon olmaz, ancak hemodiyalizhem silazapril, hem de silazaprilat konsantrasyonlarını belirli bir seviyeye kadar indirir. Yaşlarına göre böbrek fonksiyonları normal olan yaşlı hastalarda, plazma silazaprilat konsantrasyonları genç hastalara göre %40 kadar yüksek ve klirensi %20 kadar düşük olabilir.

Karaciğer yetmezliği: Benzer farmakokinetik değişiklikler, orta derecede ve ağır karaciğer sirozu olan hastalarda da görülür.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Konvensiyonel genel farmakoloji, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel çalışmalarına dayanan preklinik veriler, silazprilin insanlar için özel bir tehlike oluşturmadığını göstermektedir.

Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitör grubu ilaçların geç dönem fötal gelişim üzerindeki advers etkileri indüklediği ve böylelikle fötal ölümlere ve konjenital etkilere (özellikle kafatası) yol açtığı bildirilmiştir. Ayrıca, fötotoksisite, rahimiçi gelişme geriliği ve patent duktus arteriozus (PDA) da gözlemlenmiştir. Bu gelişimsel anomalilerin bir kısmının ACE inhibitörlerinin fötal renin-anjiyotensin sistemine direkt etkisinden kaynaklanmaktadır. Diğer bir etki ise maternal hipotansiyonun ve fötal plasental kan akımı ve fötüsa oksijen/besin iletimindeki azalmanın yol açtığı iskemiden kaynaklandığı düşünülmektedir.