5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İnterferon alfa-2b

ATCKodu: L03AB05

INTRON-A, rekombinant DNA teknikleriyle üretilen yüksek düzeyde saflaştırılmış steril, stabil bir interferon alfa-2b formülasyonudur. Rekombinant interferon alfa-2b yaklaşık 19,300dalton molekül ağırlığına sahip, suda çözünen bir proteindir. Rekombinant interferon alfa-2b,insan lökositlerinden alınmış bir interferon alfa-2b geninin gen mühendisliği yoluylayerleştirildiği hibrid plazmidi içeren bir E.coli klonundan elde edilmektedir.

INTRON-A’nın aktivitesi uluslararası ünite (International Unit -IU-) şeklinde ifade edilmektedir; 1 mg rekombinant interferon alfa-2b, 2.6x10⁸ IU’ye eşdeğerdir. Uluslararasıüniteler, rekombinant interferon alfa-2b’nin aktivitesinin DSÖ tarafından belirlenen insanlökosit interferonu uluslararası referans preparatının aktivitesiyle karşılaştırılması yoluylabelirlenmektedir.

İnterferonlar, molekül ağırlıkları yaklaşık olarak 15 000 - 21 000 dalton arasında değişen, bir küçük protein molekülleri ailesidir. Bu küçük proteinler hücreler tarafından, viralenfeksiyonlara veya çeşitli sentetik ve biyolojik indükleyicilere yanıt olarak üretilir vesalgılanır. Alfa, beta ve gama olmak üzere başlıca üç interferon sınıfı tanımlanmıştır. Bu üçana sınıf, kendi içlerinde de homojen değildir ve çok sayıda, farklı moleküler interferontürlerini içerebilir. İnsanlarda, genetik bakımdan farklı >14 interferon alfa tipi tanımlanmıştır.INTRON-A “rekombinan interferon alfa-2b’ olarak sınıflandırılmıştır.

İnterferonlar, hücresel aktivitelerini hücre yüzeyinde spesifik membran reseptörlerine bağlanarak göstermektedirler. İnsanlardaki lenfoblastoid hücrelerden (Daudi hücreleri) izoleedilen insan interferon reseptörleri, ileri derecede asimetrik proteinler olarak gözükmektedir.Bu moleküllerin insan interferonları için selektif olması, buna karşılık kemirgeninterferonlarıyla etkileşime girmemesi, türe spesifikliği göstermektedir. Ancak, resusmaymunları gibi bazı belirli maymun türleri, tip 1 insan interferonlarına maruzbırakıldıklarında farmakodinamik olarak uyarılmaya yatkındır.

Çeşitli çalışmalardan elde edilen sonuçlar interferonun hücre membranma bir kez bağlandığında, belli enzimlerin indüksiyonunu da içeren karmaşık bir hücre içi olaylar dizisibaşlattığını düşündürmektedir. Bu sürecin, en azından kısmen, virüs ile enfekte hücrelerdevirüs replikasyonunun inhibisyonu, hücre proliferasyonunun baskılanması da dahil olmaküzere interferona karşı değişik hücresel yanıtlardan ve makrofajların fagositik aktivitelerininartırılması ve lenfositlerin hedef hücreler için spesifik toksisitesinin yükseltilmesi gibiimmünomodülatör aktivitelerden sorumlu olduğu düşünülmektedir. Bu aktivitelerin herhangibiri ya da tümü, interferonun terapötik etkilerine katkıda bulunabilir.

Rekombinant interferon alfa-2b, hem insan hem de hayvan hücre kültür sistemleri ve ilave olarak hayvanlarda insan tümör zenograftları kullanılarak yürütülen çalışmalardaantiproliferatif etkiler ve in vitro koşullarda anlamlı immünomodülatör aktivite göstermiştir.

Rekombinant interferon alfa-2b in vitro ve in vivo koşullarda viral replikasyonu da inhibe etmektedir. Rekombinan interferon alf-2b’nin etki mekanizmasının tam olarak bilinmemesinerağmen bu mekanizma, konak hücre metabolizmasını değiştiriyor gibi görünmektedir. Sözkonusu etki viral replikasyonu inhibe eder ya da replikasyon gerçekleşirse oluşan viryonkuşaklar, hücreyi terk edemez.

Kronik hepatit B

4-6 aydır interferon alfa-2b kullanmakta olan hastalardaki klinik deneyim bu tedavinin, serumdaki HBV-DNA’yı temizleyebildiğim göstermektedir. Karaciğer histolojisinde düzelmegörülmüştür. HBeAg ve HBV-DNA’nın kaybolduğu hastalarda morbidite ve mortalitenin,istatistiksel anlamlı düzeyde azaldığı gözlemlenmiştir.

Kronik aktif hepatit B hastası çocuklara 6 ay süreyle haftada 3 defa 6 MlU/m interferon alfa-2b verilmiş, ancak metodolojik bir hata nedeniyle, bu tedavinin etkili olduğu gösterilememiştir. Ayrıca, interferon alfa-2b ile tedavi edilen çocukların büyüme hızındaazalma ve bazı çocuklarda depresyon görülmüştür.

Erişkin hastalardaki kronik hepatit C

Ribavirinle kombinasyon şeklinde interferon verilen erişkin hastalarda elde edilen kalıcı viral yanıt oranı (KVY) %47’dir. Ribavirinle kombinasyon şeklinde pegile interferon verilenhastalarda etkililiğin daha fazla olduğu gözlenmiştir (daha önce hiç interferon kullanmamışolan hastalarda yürütülen bir çalışmada >10.6 mg/kg ribavirin dozuyla KVY %61bulunmuştur; p <0.01).

Tek başına veya ribavirinle kombinasyon şeklinde kullanılan INTRON-A PEN, daha önce hiç interferon kullanmamış toplam 2552 kronik hepatit C hastasında yapılan, randomize, dört FazIII klinik çalışmada incelenmiştir. Bu çalışmalarda INTRON-A PEN monoterapisinin ya daINTRON-A PEN + ribavirin kombinasyon tedavisinin; tedavi bittikten 6 ay sonra kalıcı viralyanıt (KVY) mevcut olması şeklinde tanımlanan etkililikleri karşılaştırılmıştır. Bu 4çalışmaya; pozitif HCV-RNA polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) testiyle doğrulanan(mililitredeki kopya sayısı >100) kronik hepatit C’siolan, başka hiçbir kronik hepatitnedeninin bulunmamasına rağmen karaciğer biyopsisi kronik hepatitin histolojik tanısıylauyumlu olan ve serum ALT düzeyleri anormal olan hastalar dahil edilmiştir.

INTRON-A PEN, monoterapi ya da ribavirinle kombinasyon tedavisi olarak haftada 3 defa 3 MIU dozunda verilmiştir. Bu klinik çalışmalardaki hastaların büyük bölümü bir yıl süreyletedavi edilmiş ve tüm hastalar; kalıcı viral yanıtın (KVY) belirlenmesi amacıyla, tedavininbitiminden sonra 6 ay izlenmiştir. İki çalışmada bir yıl boyunca yalnızca INTRON-A PENveya INTRON-A PEN + ribavirin tedavisi uygulanan tedavi gruplarının KVY oranları Tablo3’te gösterilmektedir.

Ribavirin ile kombinasyon şeklinde kullanılması INTRON-A PEN’in, daha önce hiç interferon tedavisi görmemiş kronik hepatit C hastalarındaki etkililiğini en az iki katartırmıştır. HCV genotipi ve tedavi başlangıcındaki virüs yükü, yanıt oranlarını etkilediğibilinen prognostik faktörlerdir. INTRON-A PEN monoterapisine kıyasla INTRON-A PEN +ribavirin kombinasyonuna verilen artmış yanıt tüm alt gruplarda korunmuştur Söz konusukombinasyonun INTRON-A PEN monoterapisinden daha faydalı olduğu özellikle, tedavisi enzor olarak bilinen alt gruplarda (genotip 1 ile enfekte veya tedavi başlangıcındaki virüs yüküyüksek olan hastalarda) dikkati çekmiştir (Tablo 3).

Bu çalışmalardaki yanıt oranları, tedavi uyumu yükseldikçe artmıştır. Hangi genotiple enfekte olurlarsa olsunlar, INTRON-A PEN + ribavirin kombinasyonuyla tedavi edilen ve öngörülentedavinin en az %80’ini alan hastalarda 1 yıllık tedavinin tamamlanmasından 6 aysonrakiKVY, öngörülen tedavinin daha azını (<%80’ini) alan hastalardakinden daha yüksek(%56’ya karşı çalışma C198-580’de %32) bulunmuştur.

I INTRON-A PEN (haftada 3 defa 3 MIU)

I/R INTRON-A PEN (haftada 3 defa 3 MIU)+ ribavirin (günde 1000/1200 mg)

HCV/HIV Ko-enfekte hastalar

Hem HCV, hem HIV ile enfekte hastalarda iki çalışma yapılmıştır. Bunların her ikisinde de INTRON-A PEN + ribavirin kullanan hastalarda yanıt alma olasılığı, pegile interferon alfa-2b+ ribavirin kullanan hastalardakinden daha düşük olmuştur. Bu çalışmalarda tedaviye alınanyanıtlar Tablo 4’te gösterilmektedir. Çalışma 1 (RIBAVIC; P01017), daha önce tedaviedilmemiş, aynı zamanda HIV ile de enfekte, erişkin 412 kronik hepatit hastasında yapılançok-merkezli, randomize bir çalışmadır, Bu çalışmada hastalar 48 hafta süreyle; pegileinterferon alfa-2b (haftada 1.5 mikrogram/kg) + ribavirin (günde 800 mg) ya da INTRON-APEN (haftada 3 defa 3MIU) + ribavirin (günde 800 mg) kombinasyonu kullanmak üzererandomize edilmiş ve ardından 6 ay boyunca izlenmiştir. Çalışma 2 (P02080), daha öncetedavi edilmemiş, aynı zamanda HIV ile de enfekte, erişkin 95 kronik hepatit hastasındayapılan, tek-merkezli, randomize bir çalışmadır. Bu çalışmaya katılan hastalar; pegileinterferon alfa-2b (vücut ağırlığına göre haftada 100 veya 150 mikrogram) + ribavirin (vücutağırlığına göre günde 800-1200 mg) ya da INTRON-A PEN (haftada 3 defa 3 MIU) +ribavirin (vücut ağırlığına göre günde 800-1200 mg) kullanmak üzere randomize edilmiştir.Genotip 2 veya 3 ile enfekte ve virüs yükü <800 000 IU/ml olan (Amplicor) ve 24 haftasüreyle tedavi edilip 6 ay boyunca izlenen hastaların dışında, tedavi süresi 48 hafta ve izlemesüresi 6 aydır.

MIU = milyon uluslararası ünite.

a: Cochran-Mantel Haenszel ki-kare testi ile elde edilen p değeri b: ki-kare testi ile elde edilen p değeri.

e: Vücut ağırlığı < 75 kg olan hastalar haftada 100 mikrogram; >75 kg olan hastalar haftada 150 mikrogram pegile interferon alfa-2b kullanmıştır.

d: Vücut ağırlığı < 60 kg olan hastalar günde 800 mg, 60-75 kg arasında değişen hastalar günde 1000 mg; > 75 kg olan hastalar günde 1200 mg ribavirin kullanmıştır.

’Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.

² Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Nüks Gelişen Hastalar

İnterferon alfa tedavisinden sonra nüks gelişen toplam 345 hasta, iki klinik çalışmada INTRON-A PEN monoterapisiyle ya da INTRON-A PEN + ribavirin kombinasyonuylatedavi edilmiştir. Bu hastalarda ribavirinin INTRON-A PEN’e ilave edilmesi, kronik hepatitC tedavisinde tek başına kullanılan INTRON-A PEN’in etkililiğini 10 kat arttırmıştır(%48.6’ya karşı %4.7). Bu etkililik artışına, serumdan HCY’nin kaybı (polimeraz zincirreaksiyonuyla 100 kopya/mililitrenin altına inmesi), karaciğer inflamasyonunda iyileşme veALT düzeylerinin normalleşmesi eşlik etmiş ve artmış etkililik tedavi bitiminden 6 ay sonrayapılan ölçümlerde de devam etmiştir.

Uzun Dönemdeki Etkililik Verileri

Daha önceki bir çalışmada nonpegile interferon alfa-2b veya nonpegile interferon alfa-2b + ribavirinle tedavi edilmiş olan 1071 hasta; kalıcı viral yanıtın (KVY) ne kadar süre devamettiğini araştırmak ve viral negatifliğin devam etmesinin, klinik sonuçlar üzerindeki etkisinideğerlendirmek amacıyla gerçekleştirilen büyük bir çalışmaya katılmıştır. En az 5 yıl olan,uzun süreli izleme dönemini 462 hasta tamamlamış ve kalıcı viral yanıt vermiş olan 492hastadan yalnızca 12’sinde nüks gelişmiştir. Tüm hastalarda 5 yıl boyunca devam eden viralyanıt için Kaplan-Meier yöntemiyle hesaplanan oran %97 [%95 güven aralığı (%95, %99]bulunmuştur.

Kronik HCV’nin, ribavirinle birlikte nonpegile interferon-alfa-2b ile tedavisinden sonraki kalıcı viral yanıt; virüslerin uzun vadede temizlenmesiyle sonuçlanır ve karaciğerenfeksiyonunun düzelmesini ve kronik HCV’de klinik yönden ‘tam iyileşme’ elde edilmesinisağlar. Ancak bu durum sirozlu hastalarda (hepatokarsinom dahil) karaciğer olaylarınıngelişimini engellemez.

Çocuk ve ersen popülasvonda kronik hepatit C

Çocuklarda ve ergenlerde ikisi standart interferon ve ribavirin ve biri pegile interferon ve ribavirin ile olmak üzere üç klinik çalışma yürütülmüştür. INTRON-A ile birlikte ribavirinalan hastalar, pegile interferon alfa-2b ve ribavirin alan hastalara göre daha az yanıt vermiştir.

3-16 yaş grubunda yer alan, kompanse kronik hepatit C hastası olan, HCV-RNA düzeyleri (araştırmalarda kullanılan bir RT-PCR yöntemiyle merkezde yapılan ölçümlerde) ölçülebilirdeğerlerde olan çocuklar ve ergenler iki çok-merkezli klinik çalışmaya dahil edilmiş ve 1 yılboyunca haftada 3 defa 3 MIU/m² INTRON-A PEN + günde 15 mg/kg ribavirin aldıktansonra 6 ay boyunca izlenmiştir. Bu çalışmalara %57’si erkek, %80’i beyaz ırktan, %78’igenotip 1 ile enfekte, %64’ü 12 yaş ve altında olan ve hepatit C’nin daha çok hafıf-ortaşiddette olduğu, toplam 118 hasta katılmıştır. Söz konusu iki çalışmada, çocuklardaki veergenlerdeki KVY (kalıcı viral yanıt) oranlarının erişkinlerdekine yakın olduğu saptanmıştır.Çok-merkezli bu iki çalışmaya katılanlardan hepatitin şiddetle ilerlediği hastalara ait verilerinmevcut olmaması ve istenmeyen etki potansiyeli nedeniyle bu popülasyonda ribavirin +interferon alfa-2b kombinasyonunun fayda/risk oranının dikkatle göz önünde bulundurulmasıgerekir (bkz. Bölüm 4.1, 4.4 ve 4.8).

Sonuçlar Tablo 5’te özetlenmektedir.

Hasta sayısı (yiizdesi)

a. Tedavi sonundaki ve izleme dönemindeki HCV-RNA düzeylerinin, araştırmalarda kullanılan bir RT-PCR yönteminin duyarlılık alt sınırından daha düşük olması şeklinde tanımlanmıştır.

Uzun dönemli etkililik verileri - Çocuklar ve adolesanlar

Standart interferon çok-merkezli çalışmalarında tedavi alan 97 pediyatrik kronik hepatit C hastası beş yıl süren uzun dönemli, gözlemsel takip çalışmasına dahil edilmiştir. Dahil edilentüm hastalardan %70’i (68/97) çalışmayı tamamlamış ve %75’i (42/56) kalıcı yanıt vermiştir.Çalışmanın amacı, 48 haftalık interferon alfa-2b ve ribavirin tedavisinin 24. haftasında kalıcıyanıt veren hastalarda kalıcı viral yanıtın devamlılığını yıl boyu değerlendirmek ve viralnegatiflikteki sürekliliğin hastaların klinik sonuçları üzerindeki etkisini incelemektir. Birihariç tüm pediyatrik hastalar interferon alfa-2b ve ribavirin tedavisini tamamlandıktan sonrauzun dönemli takip süresince kalıcı viral yanıtlarını korumuştur. İnterferon alfa-2b veribavirin ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda 5 yıllık dönemde devam eden kalıcı yanıtailişkin Kaplan-Meier tahmini % 98’dir [%95 GA: %95, %100]. Aynca, takip döneminin 24.haftasında ALT düzeyleri normal olan hastaların %98’inin (51/52) ALT düzeyleri sonvizitlerinde de normal bulunmuştur.

Kronik HCV’nin, ribavirinle birlikte nonpegile interferon-alfa-2b ile tedavisinden sonraki kalıcı viral yanıt; virüslerin uzun vadede temizlenmesiyle sonuçlanır ve karaciğerenfeksiyonunun düzelmesini ve kronik HCV’de klinik yönden ‘tam iyileşme’ elde edilmesinisağlar. Ancak bu durum sirozlu hastalarda (hepatokarsinom dahil) karaciğer olaylarınıngelişimini engellemez.

Peginterferon alfa-2b ve ribavirin kombinasyonuyla yürütülen klinik çalışmanın sonuçları Kompanse kronik hepatit C’si ve saptanabilir HCV RNA’sı bulunan, 3-17 yaş arası çocuklarve ergenlerde yapılan çok-merkezli bir çalışmada hastalar, HCV genotipine ve başlangıçtakivirüs yüküne göre 24 veya 48 hafta süreyle günde 15 mg/kg ribavirin + haftada bir defa 60mikrogram/m² pegile interferon alfa-2b kombinasyonuyla tedavi edilmişlerdir, %52’si kız,%89’u beyaz olan ve %67’si HCV Genotip 1 ile enfekte, %63’ü 12 yaş altı olmak üzere;tedavi edilen toplam 107 hastanın tümü, tedavi tamamlandıktan sonra 24 hafta boyuncaizlenmiştir. Çalışma popülasyonu ağırlıklı olarak hafif-orta şiddette hepatit C hastası olançocukları içermiştir. Şiddetli hastalık progresyonu olan çocuklara ilişkin verilerin eksikliği veistenmeyen etki potansiyeli nedeniyle, ribavirin ile pegile interferon alfa-2bkombinasyonunun yarar/risk oranı bu popülasyonda dikkatle değerlendirilmelidir (bkz.Bölüm 4.1, 4.4 ve 4.8). Bu çalışmanın sonuçları Tablo 6’da özetlenmektedir.

a: Tedaviden sonra 24 hafta geçtiğinde saptanabilir HCV RNA bulunmaması, tedaviye yanıt alınması olarak

tanımlanmıştır; ölçüm yönteminin alt saptama sınırı = 125 IU/ml. b: n= yanıt alman hasta sayısı/ belirtilen genotipe sahip hasta sayısı ve tedavi süresi,c: Genotip 3 ile enfekte hastalardan virüs yükü düşük (< 600 000 IU/ml) olanlar 24 hafta; virüs yükü yüksek(>600 000 IU/ml) olanlar ise 48 hafta süreyle tedavi edilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim:

INTRON-A’nın farmakokinetiği sağlıklı gönüllülerde 5 MIU /m ve 10 milyon IU tekli dozların subkutan yolla, 5 MIU /m² dozun intramusküler yolla ve 30 dakika süren intravenözinfüzyonla uygulanmasından sonra incelenmiştir. İntramusküler ve subkutan enjeksiyonlardansonra ortalama serum konsantrasyonları benzer bulunmuştur. C_mak_S’a düşük dozdan 3 ile 12saat sonra ve yüksek dozdan 6 ile 8 saat sonra ulaşılmıştır.

Biyotransformasyon ve Eliminasyon:

İnterferon enjeksiyonlarının yarılanma ömrü sırasıyla yaklaşık 2-3 saat ve 6 - 7 saattir. Serum seviyeleri enjeksiyondan sonra sırasıyla 16 ve 24 saatte saptama sınırının altındabulunmuştur. Hem subkutan hem de intramusküler uygulama % 100’den fazla biyoyararlanımile sonuçlanmıştır.

İntravenöz uygulamadan sonra, serum interferon düzeyleri infüzyonun tamamlanmasını takiben zirveye ulaşmıştır (135 - 273 IU/ml), ardından tıbbi ürünün intramusküler vesubkutan uygulamalarına kıyasla biraz daha hızlı bir düşüş göstermiş ve infüzyondan 4 saatsonra saptanamaz olmuştur. Eliminasyon yarılanma ömrünün yaklaşık 2 saat olduğubulunmuştur.

Bu üç uygulama yolunun her birinden sonra idrarda interferon düzeyleri saptama limitinin altına inmiştir.

Klinik çalışmalar sırasında hastalardan serum örnekleri alınarak interferon nötralizan faktör analizleri yapılmıştır. Bu faktörler, interferonun antiviral etkisini nötrleştiren antikorlardır.Sistemik tedavi uygulanan kanser hastalarında gelişen nötralizan faktörlerin klinik insidansı%2.9, kronik hepatit hastalarında ise %6.2’dir. Ölçülebilen antikor titreleri neredeyse tümhastalarda düşüktür ve yanıt kaybı ya da herhangi bir başka otoimmün fenomen ile düzenliolarak ilişkili bulunmamıştır. Hepatit hastalarında bariz olarak düşük antikor titrelerine bağlıyanıt kaybı gözlenmemiştir.

Seminai sıvıya geçiş

Ribavirinin seminal sıvıya geçişi incelenmiştir. Seminal sıvıda ribavirin konsantrasyonu serumdakine kıyasla yaklaşık 2 kat daha yüksektir. Bununla birlikte, tedavi gören bir hasta ilecinsel ilişkiden sonra kadın partnerin ribavirine sistemik maruz kalımı hesaplanmış veribavirinin plazmadaki terapötik konsantrasyonuna kıyasla son derece sınırlı kalmıştır.

Çocuk ve ergen popülasyonu:

INTRON-A PEN enjeksiyonu ve ribavirin kapsüllerinin, yaşları 5-16 arasında değişen kronik hepatit C’li çocuklardaki ve ergenlerdeki çoklu-doz farmakokinetik parametreleri Tablo 7’deözetlenmektedir. INTRON-A PEN’in ve ribavirinin doza göre düzeltilmiş farmakokinetikparametreleri, erişkinlerle çocuklarda veya ergenlerde birbirine yakındır.

Ribavirin için EAA₎₂ (ng.saat/ml); INTRON-A için EAA0-24 (IU.saat/ml)

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İnterferonun genellikle canlı türüne spesifik olduğu bilinmesine rağmen, hayvanlarda toksisite çalışmaları yapılmıştır. Farelere, sıçanlara ve tavşanlara 3 aya kadar uygulanan rekombinantinsan interferon alfa-2b enjeksiyonlarına hiçbir toksisite kanıtı eşlik etmemiştir. Cynomolgusmaymunlarına 3 ay boyunca günde 20 x 10^Ğ IU/kg insan interferon alfa-2b verilmesi, dikkatedeğer hiçbir toksisiteye neden olmamış; dozun yine üç ay boyunca günde 100 x 10⁶ IU/kg’ayükseltilmesi, toksisiteye neden olmuştur.

İnsan dışı primatlarda interferon kullanılan çalışmalar sırasında menstruasyon siklüsü anormallikleri gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Hayvanlardaki üreme çalışmalarının sonuçları, rekombinant interferon alfa-2b’nin sıçan ve tavşanlarda teratojenik olmadığını göstermektedir; ayrıca, tedavi edilen sıçanlarınyavrularında gebeliği, fetus gelişimini ya da üreme kapasitesini olumsuz etkilememiştir.Önerilen dozun (2 milyon IU/m²) intramusküler olarak 90 kat ve subkutan olarak 180 katınınverildiği gebe maymunlarda interferon alfa-2b’nin (Resus maymunu; Macaca mulatta)düşüğe yol açan etkileri gösterilmiştir. Düşük, tüm doz gruplarında (7.5 milyon, 15 milyon ve30 milyon IU/kg) gözlenmiş ve orta ve yüksek doz gruplarında (önerilen subkutan veyaintramusküler dozun [2 milyon IU/m²] sırasıyla 90 ve 180 katına karşılık gelir) kontrollerlekarşılaştırıldığında istatistiksel anlamlı olarak daha fazla görülmüştür. Yüksek dozlardakullanılan diğer interferon alfa ve beta formlarının resus maymunlarında, dozla-ilişkilianovulatuvar ve düşüğe yol açan etkilere sahip oldukları bilinmektedir.

İnterferon alfa-2b ile yapılan mutajenite çalışmaları, dikkate değer hiçbir advers olayı ortaya koymamıştır.

INTRON-A PEN + Ribavirin

Genç hayvanlarda interferon alfa-2b’nin büyüme, gelişme, cinsel olgunlaşma ve davranış üzerindekini etkilerini değerlendiren herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Genç sıçanlardayapılan klinik öncesi toksisite çalışmaları, ribavirin verilen yeni doğmuş sıçanlarda genelbüyümede dozla bağlantılı küçük bir azalma göstermiştir (eğer INTRON-A PEN ribavirin ilekombinasyon şeklinde kullanılıyorsa, ayrıca bkz. Ribavirin KÜB).