5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antipsikotikler ATC Kodu: N05A X13

INVEGA, (+)
- ve (
-)
- paliperidonun rasemik bir karışımını içerir. Etki mekanizması:

Paliperidon, predominant serotonerjik 5-HT2A antagonist aktiviteye sahip, merkezi olarak aktif bir dopamin D2 antagonistidir. Paliperidon, a1 ve a2 adrenerjik reseptörler ve H1 histaminerjik reseptörlerde bir antagonist olarak da aktiftir. Paliperidon, kolinerjik muskarinik ya da p1-adrenerjik ve p2-adrenerjik reseptörler için afiniteye sahip değildir. (+)
- ve (
-)
- paliperidon enantiyomerlerinin farmakolojik aktivitesi kalitatif ve kantitatif olarak benzerdir.

Şizofrenide etkililiğe sahip diğer ilaçlarda olduğu gibi paliperidonun da etki mekanizması bilinmemektedir. Bununla birlikte, ilacın şizofrenideki terapötik aktivitesinin dopamin Tip 2 (D2) ve serotonin Tip 2 (5HT2A) reseptör antagonizminin bir kombinasyonu aracılığıyla gerçekleştiği öne sürülmüştür. D2 ve 5HT2A dışındaki reseptörlerdeki antagonizm, paliperidonun diğer etkilerinden bazılarını açıklayabilir.

Polisomnografi

Merkezi etkili ilaçlar, etki mekanizmaları, ilaç salım profilleri ve/veya doz uygulama zamanı yoluyla uykuyu etkileyebilir. INVEGA’nın sabah dozunun uyku yapısı ve sürekliliği üzerindeki etkisini değerlendirmek amacıyla, 36 gönüllü üzerinde INVEGA 9 mg ya da plasebonun 14 gün boyunca günde bir kez uygulandığı plasebo kontrollü bir çalışma yapılmıştır. Aşağıdaki gözlemler kaydedilmiştir (plaseboya kıyasla ortalama veriler): Sürekli uykuya kadar geçen gecikme süresi 41.0 (SE 18.70) dakika kısalmış, uyku başlangıcına kadar geçen gecikme süresi 35.2 (SE 14.99) dakika kısalmış, uyku başlangıcından sonra uyanma sayısı 7.0 (SE 3.88) azalmış, toplam uyku süresi 52.8 (SE 24.01) dakika artmış, uyku periyodu süresi 41.7 (SE 18.75) dakika artmış ve uyku verimlilik indeksi %11.0 (SE 5.00) artmıştır. Ayrıca, 1. Evre uykuda (plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı bir kısalma (11.9 (SE 4.44) dakika) ve 2. Evre uykuda 50.7 (SE 17.67) dakika uzama gözlenmiştir. REM uykusu üzerinde klinik olarak anlamlı herhangi bir etki gözlenmemiştir.

Elektrofizyoloji

Paliperidonun QT aralığı üzerindeki etkileri, şizofreni ve şizoafektif bozukluğu olan erişkinlerde yapılan randomize, çift kör, çok merkezli iki faz 1 çalışma ve şizofreni hastası olan erişkinlerde yapılan plasebo ve aktif kontrollü, 6 haftalık, sabit dozlu üç etkinlik çalışması ile değerlendirilmiştir.

İlk faz 1 çalışmada (n = 141), gönüllüler 7 gün boyunca günde bir kez hızlı-salımlı oral paliperidon (4 mg’dan 8 mg’a titre edilmiştir) ya da tek doz moksifloksasin (400 mg) alacak şekilde randomize edilmiştir. Hızlı salımlı oral paliperidon ile günde bir kez 8 mg doz uygulamasında (n = 44) ulaşılan ortalama kararlı durum pik plazma konsantrasyonu, önerilen maksimum INVEGA dozunda (12 mg) gözlenen maruziyetin iki katından daha yüksek olmuştur (Cmaks ss = 113 ve 45 ng/mL, sırasıyla). Modele göre ayarlanmış, güne göre ortalaması alınmış doğrusal türevli QT düzeltmesinde (QTcLD), INVEGA tedavi grubunda (n = 44) ortalama 5.5 milisaniye (%90 CI: 3.66; 7.25) artış gözlenmiştir.

İkinci faz 1 çalışmada (n = 109), gönüllüler plasebo ve daha sonra önerilen aralığın üzerinde bir doza (günde bir kez 18 mg) titre edilen önerilen maksimum INVEGA dozu (günde bir kez 12 mg), ya da aynı farmakolojik ilaç sınıfına ait bir aktif kontrol (günde iki kez 400 mg ketiapin) verilecek şekilde randomize edilmiştir. Bu 10 günlük eşit etkinlik çalışmasındaki birincil karşılaştırma, INVEGA 12 mg ile ketiapin arasında yapılmıştır. Bireylerin her birinde gözlenen tmaks’ta QTcLD değerindeki en küçük kareler ortalama değişikliğinin 12 mg INVEGA uygulamasında (ortalama Cmaks 34 ng/mL) günde iki kez 400 mg ketiapin uygulamasına göre (ortalama Cmaks 1183 ng/mL) 5.1 ms daha düşük olarak hesaplanmıştır (%90 CI: -9.2; -0.9); bu değer önceden belirtilmiş eşit etkinlik kriterini (10 ms) karşılamaktadır. Bireylerin her birinde gözlenen tmaks’ta QTcLD değerindeki en küçük kareler ortalama değişikliğinin 18 mg INVEGA uygulamasında (ortalama Cmaks 53 ng/mL) günde iki kez 400 mg ketiapin uygulamasına göre (ortalama Cmaks 1183 ng/mL) 2.3 ms daha düşük olarak hesaplanmıştır (%90 CI: -6.8; 2.3).

Bireylerin her birinde gözlenen tmaks’ta QTcLD değerinde başlangıca göre ortalama değişiklik, karşılık gelen plasebo kolunda gözlenen ortalama tmaks’ta (karşılaştırma yapılan aktif ilaca ait) QTcLD değerinde başlangıca göre ortalama değişikliğe kıyasla 12 mg INVEGA için 1.5 ms daha yüksek (%90 CI: -3.3; 6.2) ve günde iki kez 400 mg ketiapin için 8.0 ms daha yüksek (%90 CI: 3.1; 12.9) olarak hesaplanmıştır. Bireylerin her birinde gözlenen tmaks’ta QTcLD değerinde başlangıca göre ortalama değişiklik, karşılık gelen plasebo kolunda gözlenen ortalama tmaks’ta (karşılaştırma yapılan aktif ilaca ait) QTcLD değerinde başlangıca göre ortalama değişikliğe kıyasla paliperidon ER 18 mg için 4.9 ms daha yüksek (%90 CI: -0.5; 10.3) ve günde iki kez 400 mg ketiapin için 7.5 ms daha yüksek (%90 CI: 2.5; 12.5) olarak hesaplanmıştır.

Gönüllülerin hiçbirinde başlangıca göre gözlenen değişiklik bu çalışmalar süresince herhangi bir zamanda 60 milisaniyeyi ya da QTcLD değeri 500 milisaniyeyi aşmamıştır.

Sabit dozlu üç etkinlik çalışmasında, belirtilen günlerde 15 zaman noktasında (beklenen Cmaks zamanları dahil) standardize bir yöntem kullanılarak kapsamlı elektrokardiyografi (EKG) ölçümleri alınmıştır. INVEGA ile tedavi edilen 836 gönüllüden, olanzapin ile tedavi edilen 357 gönüllüden ve plasebo ile tedavi edilen 350 gönüllüden elde edilen ve bir havuzda toplanan verilere göre, ortalama QTcLD artışı tedavi gruplarının hiçbirinde hiçbir zaman noktasında 5 milisaniyeyi aşmamıştır. INVEGA 12 mg ve olanzapin gruplarında birer gönüllüde bu çalışmalar sırasında bir zaman noktasında 60 milisaniyeyi aşan bir değişiklik gözlenmiştir (sırasıyla 62 ve 110 milisaniyelik artışlar).

Klinik Etkinlik

Şizofreni

INVEGA’nın etkinliği, DSM-IV şizofreni kriterlerini karşılayan gönüllülerde yapılan 6 haftalık, plasebo kontrollü, çift kör üç çalışma ile belirlenmiştir. Tayin hassasiyeti açısından bir aktif kontrol (olanzapin) dahil edilmiştir. Üç çalışma arasında farklılık gösteren INVEGA dozları, günde bir kez 3 ila 15 mg aralığında yer almıştır. Etkinlik, Pozitif ve Negatif Sendrom Skalası (PANSS) kullanılarak değerlendirilmiştir; birincil son nokta, toplam PANSS skorlarında azalma olarak belirlenmiştir. Popülasyon alt gruplarının incelenmesi sonucunda, yaş, ırk ya da cinsiyet açısından ayırt edici duyarlılığa dair hiçbir kanıt saptanmamıştır. Kişisel ve Sosyal Performans (PSP) ve Genel Klinik İzlenim - Şiddet (CGI-S) skalası dahil olmak üzere ikincil son noktalar da değerlendirilmiştir. PSP, dört kişisel ve sosyal fonksiyon alanını (iş ve okul dahil olmak üzere sosyal açıdan yararlı aktiviteler, kişisel ve sosyal ilişkiler, özbakım ve rahatsız edici ve agresif davranışlar) ölçen, değerlendirmenin klinisyen tarafından yapıldığı valide edilmiş bir skaladır. CGI-S, hastalığın genel şiddetiyle ilgili, değerlendirmenin araştırıcı tarafından yapıldığı bağımsız bir ölçümdür. Bu üç çalışmanın havuz analizinde, INVEGA dozlarının her birinin PSP ve CGI-S açısından plaseboya kıyasla üstün olduğu görülmüştür. Ayrıca, birincil sonlanım noktasında (toplam PANSS) yapılan ölçümde görüldüğü gibi, PSP üzerindeki etki semptomlardaki iyileşmeden farklı olmuştur. Bu üç çalışmanın açık etiketli uzatma dönemleri daha ayrıntılı olarak değerlendirildiğinde, INVEGA’nın 52 haftaya kadar esnek doz uygulamasının (günde 3 ila 15 mg) PSP’de sürekli iyileşme ile ilişkili olduğu görülmüştür.

Etkinin devamlılığını değerlendirmek amacıyla tasarlanan uzun süreli bir çalışmada, semptom kontrolünün devamlılığının sağlanmasında ve şizofreni nüksünün geciktirilmesinde INVEGA’nın plaseboya göre anlamlı ölçüde etkili olduğu saptanmıştır. Bu çalışmada, DSM-IV şizofreni kriterlerini karşılayan ve önceki 6 hafta boyunca akut bir epizot için INVEGA ile (dozlar günde bir kez 3 ila 15 mg aralığında yer almıştır) tedaviyi takiben açık etiketli tedavinin uygulandığı, 8 haftalık periyot sırasında sabit bir dozda (dozlar günde bir kez 3 ila 15 mg aralığında yer almıştır) klinik olarak stabil kalan erişkinler, daha sonra çift kör bir tasarımla, şizofreni semptomları nüks edinceye kadar INVEGA’ya kendileri için ulaşılmış olan stabil dozda devam etmek ya da plasebo uygulanmak üzere randomize edilmiştir. Çalışma, INVEGA ile tedavi edilen hastalarda nükse kadar geçen sürenin plaseboya kıyasla anlamlı ölçüde daha uzun olduğunu (p=0.0053) göstererek önceden belirlenmiş kriterlere ulaşan bir ara analize dayanan etkinlik gerekçesiyle erken durdurulmuştur. Nihai analize (ara analiz için kesme noktasından sonra dahil edilen hastalar da dahil) göre, nüks olaylarının oranı INVEGA grubunda %22.1, plasebo grubunda ise %51.5 olmuştur. Açık etiketli stabilizasyon fazının sonunda semptomlarda anlamlı bir iyileşme görülmüş (PANSS toplam skorlarında 38 [SD ±16.03] puan azalma), ancak çift kör tedaviye randomizasyonun ardından, plasebo alan hastalarda INVEGA tedavisi görenlere kıyasla anlamlı ölçüde daha fazla kötüleşme gözlenmiştir (p<0.001). INVEGA, kişisel ve sosyal performansın sürdürülmesi açısından da plaseboya kıyasla anlamlı ölçüde daha etkili olmuştur. Bu çalışmanın çift kör fazı sırasında, CGI-S skalasıyla yapılan ölçüme göre; plasebo grubunda psikozun genel şiddetinde kötüleşme meydana gelmiş, INVEGA ile tedavi edilen hastalar ise klinik olarak stabil kalmıştır.

Şizoafektif Bozukluk

INVEGA’nın şizoafektif bozukluk tedavisindeki etkinliği (günde tek doz 3-12 mg), DSM-IV eksen bozuklukları için yapılandırılmış klinik Görüşme Formu (SCID) ile doğrulanmış DSM-IV kriterlerini karşılayan yaşı geçkin olmayan erişkin gönüllülerde yapılan plasebo-kontrollü, 6 haftalık iki çalışma ile belirlenmiştir. Bu çalışmalardan bir tanesinde, INVEGA’nın iki doz seviyesinden biri [günde bir kez 3 mg’a azaltma seçeneği ile 6 mg (n=105) veya 9 mg’a azaltma seçeneği ile 12 mg (n=98)] verilmesi kararlaştırılmış 203 gönüllüde etkinlik değerlendirilmiştir. Diğer çalışmada etkinlik, INVEGA’nın esnek dozlarını (günde tek doz 312 mg) almış 211 gönüllüde değerlendirilmiştir. Her iki çalışma da, INVEGA’yı ya monoterapi şeklinde ya da antidepresanlar ve/veya duygu durum düzenleyiciler ile kombine olarak alan gönüllüler ile yürütülmüştür. Dozlama yemeklerden bağımsız olarak sabahları yapılmıştır. Çalışmalar Birleşik Devletler, Doğu Avrupa, Rusya ve Asya’da yürütülmüştür.

Etkinlik, pozitif semptomlar, negatif semptomlar dezorganize düşünceler, kontrol edilemeyen saldırganlık/heyecan ve anksiyete/depresyonu değerlendirmek için beş faktörden oluşan valide edilmiş çoklu bir envanter olan Pozitif ve Negatif Sendrom Skalası (PANSS) kullanılarak değerlendirilmiştir.

Doz-seviyeli iki çalışmada INVEGA’nın yüksek doz grubunun (günde 9 mg’a azaltma seçeneği ile günde 12 mg) ve esnek-doz çalışmasında INVEGA grubunun (günde 3-12 mg aralığında dozlama, ortalama doz günde 8.6 mg) her biri PANSS’da plaseboya göre üstünlük göstermiştir. Doz-seviyeli iki çalışmanın düşük doz grubunda (günde 3 mg’a azaltma seçeneği ile günde 6 mg), PANSS ile ölçüldüğü kadarıyla INVEGA plasebodan anlamlı olarak farklı değildir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

INVEGA’nın tek dozunu takiben, paliperidon plazma konsantrasyonları sabit bir şekilde artarak pik plazma konsantrasyonuna (Cmaks) doz uygulamasından yaklaşık 24 saat sonra ulaşmıştır. INVEGA’nın günde bir doz uygulamasında, paliperidonun kararlı durum konsantrasyonlarına çoğu gönüllüde doz uygulamasından sonraki 4-5 gün içinde erişilmiştir.

INVEGA’nın salım özellikleri nedeniyle, hızlı salımlı risperidonda gözlenene kıyasla tepe-vadi dalgalanmaları minimum düzeyde olmaktadır. Şizofreni hastalarında 12 mg paliperidonun günde bir kez uygulanmasını (uzatılmış salımlı tabletler olarak uygulanmıştır) takiben kararlı durum farmakokinetiğini 4 mg hızlı salımlı risperidon ile karşılaştıran bir çalışmada, dalgalanma indeksleri paliperidon uzatılmış salımlı tablet için %38, risperidon hızlı salımlı tablet için ise % 125 olarak bulunmuştur (Bkz. Şekil 1).

■♦-Paliperidon ER (n=37) —Risperidon hızlı salımlı (n=37)

D

2

3

6

Zaman (Gün)

Şekil 1. Gün 1 ’de günde bir keç 2 mg olarak ve Gün 2 ila 6’da günde bir kez 4 mg olarak uygulanan hızlı salımlı risperidon (paliperidon+risperidon konsantrasyonları gösterilmiştir) ile karşılaştırmalı olarak 12 mg paliperidonun 6 gün boyunca günde bir kez 2 mg’lık altı uzatılmış salımlı tablet olarak uygulamayı takiben kararlı durum konsantrasyon profili (paliperidon konsantrasyonları gösterilmiştir)

INVEGA uygulamasını takiben, paliperidonun (+) ve (-) enantiyomerleri birbirlerine dönüşür ve kararlı durumda EAA (+)/(-) oranı yaklaşık 1.6 olur. INVEGA uygulamasını takiben paliperidonun mutlak oral biyoyararlanımı %28’dir.

15 mg’lık tek bir paliperidon uzatılmış salımlı tabletin 36 saat boyunca yatırılan sağlıklı gönüllülere, yüksek yağ/yüksek kalori içeren standart öğünle birlikte uygulanmasını takiben, Cmaks ve EAA değerleri açlık koşullarında uygulamaya kıyasla sırasıyla %42 ve %46 oranında artmıştır. Sağlıklı ambulatuar gönüllülerde yapılan başka bir çalışmada, 12 mg’lık tek bir paliperidone uzatılmış salımlı tabletin yüksek yağ/yüksek kalori içeren standart öğünle birlikte uygulanmasını takiben, Cmaks ve EAA değerleri açlık koşullarında uygulamaya kıyasla sırasıyla %60 ve %54 oranında artmıştır. INVEGA uygulaması sırasında besin varlığı ya da yokluğu paliperidona maruziyeti artırabilir ya da azaltabilir; ancak değişiklikler klinik açıdan anlamlı olarak kabul edilmemektedir. INVEGA’nın güvenilirlik ve etkinliğinin belirlendiği klinik çalışmalar gönüllüler üzerinde öğünlerin zamanlamasıyla ilgisiz olarak yürütülmüştür (Bkz. Bölüm 4.2).

Dağılım:

Paliperidon hızla dağılır. Görünür dağılım hacmi 487 L’dir. Paliperidonun plazma protein bağlama kapasitesi %74’tür. Büyük oranda a1-asit glikoprotein ve albümine bağlanır. İn vitro olarak, yüksek terapötik konsantrasyonlarda diazepam (3 mcg/mL), sülfametazin (100 mcg/mL), warfarin (10 mcg/mL) ve karbamazepin (10 mcg/mL), 50 ng/mL’de paliperidonun serbest fraksiyonunda hafif bir artışa neden olmuştur. Bu değişikliklerin klinik olarak anlamlı düzeyde olması beklenmemektedir.

Biyotransformasyon:

İn vivo olarak dört metabolik yolak tanımlanmıştır; bunların hiçbiri dozun %6.5’inden fazlasını oluşturmamaktadır: Dealkilasyon, hidroksilasyon, dehidrojenasyon ve benzisoksazol bölünmesi. İn vitro çalışmalar paliperidon metabolizmasında CYP2D6 ve CYP3A4’ün rol oynadığını düşündürmüş olsa da, bu izozimlerin paliperidon metabolizmasında anlamlı bir rol oynadığına dair herhangi bir in vivo kanıt bulunmamaktadır. Genel popülasyonda CYP2D6 substratlarını metabolize etme kapasitesi açısından önemli düzeyde çeşitlilik olsa da, popülasyon farmakokinetiği analizlerinde, CYP2D6 substratlarının yavaş ve hızlı metabolizörleri arasında INVEGA uygulamasından sonra paliperidonun görünür klerensi açısından belirgin bir farklılık gözlenmemiştir. Heterolog sistemlerin mikrozomal preparatlarının kullanıldığı in vitro çalışmalar, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A5’in paliperidon metabolizmasına katılmadığını göstermektedir.

Eliminasyon:

1 mg hızlı salımlı 14C-paliperidonun tek oral doz olarak uygulanmasından bir hafta sonra, dozun %59’u değişikliğe uğramadan idrarla atılmıştır. Bu da paliperidonun karaciğerde yoğun bir şekilde metabolize olmadığını göstermektedir. Uygulanan radyoaktivitenin yaklaşık %80’i idrarda, %11’i ise dışkıda saptanmıştır.

Paliperidonun terminal eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 23 saattir. Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

INVEGA’nın uygulanmasını takiben paliperidonun farmakokinetiği önerilen klinik doz aralığı (3 - 12 mg) içerisinde doz orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Irk:

Irka bağlı doz ayarlaması önerilmez. Popülasyon farmakokinetiği analizleri, INVEGA uygulamasını takiben paliperidonun farmakokinetiğinde ırka bağlı farklılık göstermemiştir. Japon ve beyaz ırka mensup deneklerde yürütülen bir farmakokinetik çalışmada, paliperidonun farmakokinetiğinde farklılık gözlenmemiştir.

Cinsiyet:

INVEGA uygulamasını takiben paliperidon görünür klerensi kadınlarda erkeklerden yaklaşık %19 azdır. INVEGA uygulamasını takiben paliperidon farmakokinetiğinde - yağ dışı vücut kütlesi ve kreatinin klerensine göre düzeltme yapıldıktan sonra - cinsiyete bağlı ve klinik açıdan anlamlı farklılıklara dair herhangi bir kanıt bulunmadığından, bu fark büyük oranda erkeklerle kadınlar arasında yağ dışı vücut kütlesi ve kreatinin klerensi açısından gözlenen farklarla açıklanmaktadır.

Sigara kullanım durumu:

İnsan karaciğer enzimlerinin kullanıldığı in vitro çalışmalara göre paliperidon bir CYP1A2 substratı değildir; dolayısıyla sigara kullanımının paliperidon farmakokinetiği üzerinde bir etkisi olmamalıdır. Bu in vitro sonuçlarla uyumlu şekilde, popülasyon farmakokinetiği değerlendirmesinde de sigara kullananlar ile kullanmayanlar arasında herhangi bir fark bulunmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Paliperidon büyük ölçüde karaciğerde metabolize edilmemektedir. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh Sınıf B) hastalarda yapılan bir çalışmada serbest paliperidonun plazma konsantrasyonu sağlıklı deneklerle benzerdir. Paliperidon, ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır.

Böbrek yetmezliği:

Orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda doz azaltılmalıdır (Bkz., Bölüm 4.2). Değişik derecelerde böbrek fonksiyonlu vakalarda paliperidonun eliminasyonu çalışılmıştır. Kreatinin klerens (CrCl) düzeyleri azaldıkça paliperidonun eliminasyonu da azalmıştır. Paliperidonun toplam klerensi bozulmuş böbrek fonksiyonu olan hastalarda hafif böbrek yetmezliğinde % 32 (CrCl:50 - <80 ml/dakika), orta böbrek yetmezliğinde %64 (CrCl:30 -<50ml/dakika) ve ağır böbrek yetmezliğinde %71 (CrCl: <30ml/dakika) azalmıştır. Paliperidonun ortalama terminal eliminasyon yarı ömrü normal böbrek fonksiyonlu (CrCl> 80 ml/dakika) deneklerde 23 saat ile kıyaslandığında, hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda sırasıyla 24, 40 ve 51 saattir.

Yaşlılarda:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Toksikoloji

Dopamin D2 reseptörlerini antagonize eden diğer ilaçlarda olduğu gibi, paliperidon da tekrarlanan doz toksisitesi çalışmalarında serum prolaktin düzeylerini yükseltmiştir.

Karsinojenite

Risperidonun bir aktif metaboliti olan paliperidonun karsinojenik potansiyeli, fare ve sıçanlarda risperidon ile yürütülen çalışmalara dayanılarak değerlendirilmiştir. Risperidon, 10 mg/kg/gün’e kadar dozlarda farelere 18 ay, sıçanlara ise 25 ay uygulanmıştır. Hipofız bezi adenomları, endokrin parkreas adenomları ve meme bezi adenokarsinomlarında istatistiksel olarak anlamlı artışlar gözlenmiştir. Diğer antipsikotik ilaçların kronik uygulamasından sonra kemirgenlerde meme, hipofiz ve endokrin pankreas tümörlerinde artış gözlenmiştir ve bunun uzun süreli dopamin D2 antagonizmi aracılığıyla gerçekleştiği düşünülmektedir. Kemirgenlerdeki bu tümör bulgularının insanlardaki risk açısından anlamı bilinmemektedir.

Mutajenite

Ames ters mutasyon testinde, fare lenfoma tayininde ya da sıçan mikronükleus testinde paliperidon için herhangi bir mutajenik potansiyel kanıtı bulunmamıştır.

Fertilitede Bozulma

Paliperidon tedavisi prolaktin ve Merkezi Sinir Sistemi (CNS) aracılı etkilere neden olsa da, erkek ve dişi sıçanların fertilitesi etkilenmemiştir. Maternal olarak toksik bir dozda dişi sıçanlarda biraz daha az sayıda canlı embriyo gözlenmiştir.