5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anjiyotensin-II-antagonistleri, diğer kombinasyonlar ATC kodu: C09DX

İRDAPİN PLUS, bir anjiyotensin-II reseptör antagonisti olan irbesartan, bir kalsiyum kanal blokörü olan amlodipin ve bir tiyazid grubu diüretiği olan hidroklorotiyazidkombinasyonudur.

İrbesartan, oral olarak aktif, güçlü ve selektif bir anjiyotensin-II reseptör (AT₁ alt tipi) antagonistidir. İrbesartanın, kaynağı ya da sentez yolundan bağımsız olarak AT1reseptörlerinin aracılık ettiği anjiyotensin-II etkilerinin hepsini bloke etmesi beklenmektedir.Anjiyotensin-II (AT₁) reseptörlerinin selektif olarak antagonize edilmesi, plazma renin veanjiyotensin-II düzeylerinin yükselmesine ve plazma aldosteron konsantrasyonununazalmasına neden olabilir. Önerilen dozlarda tek başına irbesartan, elektrolit dengesizliği riskiolmayan hastalarda serum potasyum düzeyi üzerinde önemli bir etki göstermez (bkz. bölüm4.4 ve 4.5). İrbesartan, anjiyotensin-II oluşturan ve bradikinini inaktif metabolitlerineparçalayan bir enzim olan ADE (kininaz II) enzimini baskılamaz. İrbesartan aktivitesi içinmetabolik yoldan aktivasyona gerek yoktur.

Hidroklorotiyazid, bir tiyazid diüretiğidir. Tiyazid diüretiklerinin antihipertansif etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Tiyazidler, elektrolitlerin renal tübüllerdeki geriemilim mekanizmasını etkileyerek, sodyum ve klorür atılımını yaklaşık eşdeğer miktarlardadoğrudan artırırlar. Hidroklorotiyazidin diüretik etkisi plazma hacmini azaltır, plazma reninetkinliğini artırır, aldosteron sekresyonunu artırır; sonuçta üriner potasyum ve bikarbonatkaybını artırır, serum potasyumunu azaltır. Tahmini olarak, irbesartanın hidroklorotiyazid ilebirlikte uygulanması, bu diüretiklere bağlı olarak gelişen potasyum kaybını renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini bloke etme yoluyla geri çevirmeyi amaçlar.Hidroklorotiyazidin diüretik etkisi 2 saat içinde başlar, doruk etkisi yaklaşık 4 saat içinde eldeedilir ve bu etki yaklaşık 6-12 saat sürer.

Hidroklorotiyazid ve irbesartan kombinasyonu, terapötik doz aralığında, kan basıncını doza-bağlı aditif etki ile düşürür. Kan basıncı tek başına 300 mg irbesartanla yeteri kadar kontrol altına alınamayan hastalarda, tedaviye günde tek doz 12.5 mg hidroklorotiyazid ilavesi ile,plasebo-düzeltimli diyastolik kan basıncında 6.1 mmHg’lık ek düşüş (uygulamadan 24 saatsonra) sağlanmıştır. 300 mg irbesartan ve 12.5 mg hidroklorotiyazid kombinasyonu toplamdasistolik/diastolik kan basınçlarında 13.6/11.5 mmHg’a kadar (plasebo etkisi çıkarılmış olarak)düşüş sağlamıştır.

Amlodipin, dihidropiridin grubu bir kalsiyum iyon akışı inhibitörüdür (yavaş kanal blokörü veya kalsiyum iyon antagonisti) ve kalp ve damar düz kaslarında kalsiyum iyonunun hücremembranından geçerek hücre içine girişini inhibe eder. Amlodipinin antihipertansif etkimekanizması vasküler düz kaslar üzerindeki direkt gevşetici etkiye bağlıdır.

Hipertansiyonlu hastalarda günde tek doz, hem yatar vaziyette hem de ayakta ölçülen kan basıncında 24 saatlik süre boyunca klinik olarak anlamlı azalmalar meydana getirir. Etkisininyavaş başlaması nedeniyle, amlodipin kullanımında akut hipotansiyon görülmez.

Amlodipin ile metabolik advers etkiler veya plazma lipidlerinde değişiklik meydana gelmemiştir ve astımlı, diyabetli, gutlu hastalarda kullanıma uygundur.

Farmakodinamik etkiler Klinik etkinlik

İrbesartan:

Hipertansiyon:

İrbesartan, kalp atım hızını minimum düzeyde etkileyerek kan basıncını düşürür. Kan basıncındaki düşme, günde tek dozluk uygulamalar için 300 mg’ın üzerindeki dozlarda platoyapmaya eğilim ile birlikte doza bağlıdır. Günlük tek doz 150 mg ve 300 mg’lık uygulamalarile elde edilen oturur ya da yatar pozisyondaki kan basıncı değerlerindeki düşme(uygulamadan 24 saat sonra) ortalama 8-13/5-8 mmHg (sistolik/diyastolik) olup, bu değerlerplasebo ile elde edilenden daha yüksektir. Kan basıncındaki maksimum düşüşe, uygulamayıtakiben 3-6 saat içinde ulaşılır ve en az 24 saat boyunca kan basıncı düşürücü etki korunur. 24saatteki kanbasıncı düşüşü, önerilen dozlarda alınan diyastolik ve sistolik cevapların dorukdeğerlerinin % 60-70’idir. Tek doz 150 mg ile 24 saatte elde edilen ortalama ve kan basıncıdeğerleri, aynı toplam dozun günde 2 defada uygulanması ile elde edilen değerlerleeşdeğerdir.

İrbesartanın kan basıncını düşürücü etkisi, tedavinin başlangıcından sonra 1-2 hafta içinde belirgin hale gelir ve 4-6 hafta içinde maksimum etkisine ulaşır. Antihipertansif etki uzunsüreli tedavi boyunca devam eder. İrbesartan tedavisi kesildikten sonra, kan basıncı yavaşyavaş başlangıçtaki değerine döner. Rebound hipertansiyon görülmemiştir.

İrbesartanın etkinliği yaş veya cinsiyetten etkilenmez. Diğer renin-anjiyotensin sistemini etkileyen ilaçlarda olduğu gibi siyah ırkta hipertansif hastalar irbesartan monoterapisine daha

az cevap verirler. İrbesartanm düşük doz hidroklorotiyazid (örneğin günde 12.5 mg) ile birlikte uygulanması siyah ırka ait hastalardaki antihipertansif cevabı beyaz ırk hastalarınkineyaklaştırır. Serum ürik asit veya üriner ürik asit sekresyonlarına klinik olarak önemli etkisiyoktur.

Hipertansiyon ve renal hastalıkla birlikte tip 2 diyabet:

Irbesartan’ın “Tip 2 Diyabetes Mellituslu Hipertansif Hastalarda Mikroalbüminüri Üzerine Etkisi” Çalısması (IRMA 2), 300 mg dozunda irbesartanın, mikroalbüminürili hastalardaaşikâr proteinüriye ilerleyişi geciktirdiğini göstermiştir. IRMA 2, tip 2 diyabetli,mikroalbüminürili (30-300 mg/gün) ve normal böbrek fonksiyonu olan (serum kreatinini <1.5 mg/dl erkeklerde ve < 1.1 mg/dl kadınlarda) 590 hastanın alındığı plasebo kontrollü, çiftkör bir morbidite çalışmasıdır. Çalışmada irbesartanın klinik (aşikar) proteinüriye ilerleyiştekiuzun dönemli (2 yıl) etkileri araştırılmıştır (üriner albümin atılım hızı (UAER) > 300 mg/günve UAER başlangıç değerlerinden en az % 30 artış). Önceden belirlenen hedef kan basıncı <135/85 mmHg’dır. Hedef kan basıncına ulaşabilmek için başka hipertansif ajanlar da (ADEinhibitörleri, anjiyotensin II reseptör antagonistleri ve dihidropiridin grubu kalsiyum kanalblokerleri haricinde) eklenmiştir. Tüm tedavi gruplarında benzer kan basıncı değerlerineulaşılırken, aşikar proteinüri olan sonlanım noktasına plasebo (% 14.9) veya 150 mgirbesartan grubuna (% 9.7) kıyasla 300 mg irbesartan grubunda daha az hasta (% 5.2)ulaşmıştır. Plasebo (p=0.0004) grubuyla karşılaştırılınca yüksek dozda relatif risk azalması %70’dir. Glomerüler filtrasyon hızında (GFR) eşlik eden bir iyileşme tedavinin ilk üç ayındagözlenmemiştir. Klinik proteinüriye ilerleyişteki yavaşlama en erken 3 ayda belirginleşmiş ve2 yıllık süre boyunca devam etmiştir. İrbesartan 300 mg grubunda (% 34) normoalbüminüriyegerileme (<30 mg/gün) plasebo grubundan (% 21) daha sık olmuştur.

Plasebo-ayarlı çalışmalarda, hafif ve orta hipertansiyonlu hastalarda günde bir kez 150 mg irbesartan ve 12.5 mg hidroklorotiyazid, sistolik ve diastolik kan basınçlarında ortalamaolarak 12.9/6.9 mmHg’a kadar düşüş (uygulamadan 24 saat sonra) sağlamıştır. Pik etkileri 3-6saatte elde edilmiştir. Ambulatuvar kan basıncını izlemleri değerlendirildiğinde, günde tekdoz 150 mg irbesartan ve 12.5 mg hidroklorotiyazid kombinasyonu, 15.8/10.0 mmHgortalama 24 saat-plasebo ayarlı sistolik-diastolik azalma ile kan basıncında 24 saatin üzerindesürekli bir azalma sağlar. Ambulatuvar kan basıncı izlemleri ile ölçüldüğünde,irbesartan/hidroklorotiyazid 150mg/12.5 mg’ın tepe-vadi etkisi % 100 olarak bulunmuştur.Vizitler sırasında manşon ile yapılan tepe-çukur etkisi değerlendirmesi,irbesartan/hidroklorotiyazid 150/12.5 mg ve irbesartan/hidroklorotiyazid 300/12.5 mg içinsırasıyla % 68 ve % 76 olarak belirlenmiştir. Bu 24 saatlik etkinin, tepe noktasında kanbasıncının aşırı derecede düşürmeden, tek dozluk aralıklarda güvenli ve etkin kan basıncıdüşürücü etkisinin sürdüğü gözlenmiştir.

Kan basıncı tek başına 25 mg hidroklorotiyazid ile yeterli derecede kontrol altına alınamayan hastalarda, tedaviye eklenen irbesartan ile ortalama 11.1/7.2 mmHg’lık sistolik/diyastolik kanbasıncı düşüşü (plasebo etkisi çıkarılmış olarak) sağlamıştır.

Hidroklorotiyazid ile kombine edilen irbesartanın kan basıncını düşürücü etkisi ilk dozdan sonra görünür hale gelir ve 1-2 hafta içinde belirginleşir; maksimum değerine 6-8 haftadaulaşır. Uzun-süreli izlem çalışmalarında irbesartan/hidroklorotiyazid etkisinin bir yıldan fazlasürdüğü görülmüştür. İrbesartan/hidroklorotiyazid ile özel bir çalışma yapılmamakla beraber,irbesartan ya da hidroklorotiyazid ile "rebound hipertansiyon" gözlenmemiştir.

İrbesartan ve hidroklorotiyazid kombinasyonunun morbidite ve mortalite üzerine etkisi

incelenmemiştir. Epidemiyolojik çalışmalar hidroklorotiyazid ile uzun süreli tedavinin kardiyovasküler mortalite ve morbidite riskini azalttığını göstermiştir.

Yaş ya da cinsiyet irbesartan/hidroklorotiyazide verilen cevabı etkilememektedir. Renin-anjiyotensin sistemini etkileyen diğer ilaçlarda olduğu gibi, zenci hipertansif hastaların irbesartan monoterapisine verdiği yanıt dikkate değer ölçüde daha düşük olmaktadır.İrbesartan düşük doz hidroklorotiyazid (12.5 mg günlük) ile birlikte kullanıldığında, siyahırktan hastalardaki antihipertansif etkisi siyah olmayan hastalara yakındır.

İrbesartan/hidroklorotiyazidin ağır hipertansiyonun (Oturur konumdaki Diyastolik Kan Basıncı > 110 mmHg) başlangıç tedavisindeki etkililik ve güvenliliği çok-merkezli,randomize, çift-kör, aktif-kontrollü, paralel-kollu 8 hafta süreli bir çalışmadadeğerlendirilmiştir. Toplam 697 hasta, irbesartan/hidroklorotiyazid 150 mg/12.5 mg alacakveya 150 mg irbesartan alacak şekilde 2:1 oranında randomize edilmiştir. Bir hafta sonrasistematik biçimde zorunlu titrasyon yapılarak (düşük doza verilen yanıt değerlendirilmedenönce) hastaların irbesartan/hidroklorotiyazid 300 mg/25 mg veya 300 mg irbesartan almasısağlanmıştır.

Çalışmaya alınan hastaların % 58’i erkektir. Hastaların ortalama yaşı 52,5’tur. % 13’ü 65 yaş ve üstünde, sadece % 2’si 75 yaş ve üstündedir. Hastaların % 12’si diyabetli, % 34’ühiperlipidemilidir. En sık görülen kardiyovasküler bozukluk stabil anjina pektoris olup,hastaların % 3.5’inde bulunmaktadır.

Bu çalışmanın birincil amacı tedavinin 5. haftasında oturur durumdaki Diyastolik Kan Basıncı kontrol altına alınan (Oturur konumdaki Diyastolik Kan Basıncı < 90 mmHg) hastaoranını kıyaslamaktır. Kombinasyon tedavisi alan hastaların yüzde kırk yedisinde (% 47.2)oturur durumdaki Diyastolik Kan Basıncı < 90 mm Hg seviyesinde kontrol altına alınmışken,irbesartan alan hastalarda bu oran % 33.2 olmuştur (p = 0.0005). Tedavi gruplarındabaşlangıçtaki ortalama kan basıncı yaklaşık 172/113mmHg seviyesinde iken, tedavininbeşinci haftasında irbesartan/hidroklorotiyazid alan gruptaki oturur konumdaki sistolik KB/Diyastolik KB düşüşleri 30.8/24.0 mmHg iken, irbesartan grubundaki düşüş 21.1/19.3mmHg seviyesinde bulunmuştur. (p < 0.0001).

Kombinasyonla tedavi edilen hastalarda bildirilen advers etkilerin tipleri ve sıklıkları, monoterapi alan hastalarla benzerlik göstermiştir. 8 haftalık tedavi dönemi boyunca hiçbirtedavi grubunda senkop (baygınlık) olgusu bildirilmemiştir. Kombinasyonla tedavi edilen vemonoterapi alan gruplarda rapor edilen advers etkiler sırasıyla % 0.6 ve % 0 oranındahipotansiyon, % 2.8 ve % 3.1 oranında baş dönmesidir.

Kalp Yetersizliği olan hastalarda kullanım

NYHA Sınıf II - IV kalp yetersizliği hastalarında yapılan hemodinamik ve egzersize dayalı kontrollü klinik çalışmalar amlodipinin; egzersiz toleransı, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonuölçümleri ve klinik semptomatoloji ile belirlenebilen bir klinik bozulmaya yol açmadığınıgöstermiştir.

Digoksin, diüretikler ve anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri alan NYHA Sınıf III - IV kalp yetersizliği olan hastalarda yapılan plasebo kontrollü bir çalışmada (PRAISE),amlodipinin kalp yetersizliği olan hastalarda mortalite veya kombine mortalite ve morbiditeriskinde bir artışa yol açmadığı gösterilmiştir.

Non-iskemik etyolojiye bağlı NYHA III ve IV kalp yetersizliği olan ve stabil dozlarda ACE inhibitörleri, digital ve diüretikler kullanan hastalarda yapılan uzun süreli, plasebo kontrollübir izleme çalışmasında (PRAISE - 2), amlodipin total veya kardiyovasküler mortalite üzerineetki yapmamıştır. Aynı popülasyonda, amlodipin kullanımıyla beraber pulmoner ödemraporlarında artış olmuştur, ancak plaseboyla kıyaslandığında kalp yetersizliğinin ağırlaşmainsidansında anlamlı bir fark olmamıştır.

Kalp Krizini Önleme Tedavisi Çalışması (ALLHAT)

Kalp Krizini Önlemek Üzere Antihipertansif ve Lipid Düşürücü Tedavi Çalışması (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT),hafif ve orta hipertansiyonun başlangıç tedavisinde yeni ilaçlar olan amlodipin (kalsiyumkanal blokörü) (2.5-10 mg/gün) ve lisinoprili (anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE)inhibitörü) (10-40 mg/gün) bir tiazid diüretiği olan klortalidon (12.5-25 mg/gün) ilekarşılaştırmak için yapılmış randomize, çift kör bir morbidite-mortalite çalışmasıdır.

55 yaş veya üzerindeki toplam 33 357 hipertansif hasta randomize edilmiş ve ortalama 4.9 yıl boyunca takip edilmiştir. Hastalarda aşağıdakilerden en az bir ilave KAH risk faktörü vardı:>6 ay öncesinde miyokart enfarktüsü veya inme ya da belgelenmiş başka bir kardiyovaskülerhastalık (toplam %51.5), tip 2 diyabet (%36.1), HDL-C <35 mg/dL (%11.6),elektrokardiyogram veya ekokardiyografi ile tanı konmuş sol ventrikül hipertrofisi (%20.9),sigara içme (%21.9).

Primer sonlanım noktası, fatal KAH ve fatal olmayan miyokart enfarktüsü bileşimi idi. Primer sonlanım noktasında, amlodipine dayalı tedavi ile klortalidona dayalı terapi arasında anlamlıbir fark yoktu: RR 0.98 %95 GA [0.90-1.07] p=0.65. Sekonder sonlanım noktaları arasındakalp yetmezliği insidansı (karma kombine bir kardiyovasküler sonlanım noktası bileşeni)klortalidon grubuna göre amlodipin grubunda belirgin olarak yüksekti (%10.2 ye karşı %7.7,RR 1.38, %95 GA [1.25-1.52] p<0.001). Ayrıca, herhangi bir sebebe bağlı mortalitedeamlodipine dayalı tedavi ile klortalidona dayalı tedavi arasında anlamlı bir fark yoktu: RR0.96 %95 GA [0.89-1.02] p=0,20.

Hipertansif hastalarda amlodipin; tiyazid diüretikleri, alfa blokörler, beta blokörler veya bir anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü ile kombine olarak kullanılmıştır.

Amlodipin ile beraber tiyazid diüretiklerin veya anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerinin kullanıldığı hallerde amlodipin dozunun ayarlanması gerekmez.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Oral uygulamayı takiben mutlak oral biyoyararlanımı, irbesartan için % 60-80,

hidroklorotiyazid için ise % 50-80’dir. Oral yoldan uygulamayı takiben doruk plazma konsantrasyonuna irbesartanda 1.5-2 saat içinde, hidroklorotiyazidde ise 1-2.5 saatte ulaşılır.

Terapötik dozların oral uygulanmasından sonra, amlodipin iyi absorbe olur ve doz sonrası 6 -12 saatler arasında doruk kan seviyeleri oluşturur. Mutlak biyoyararlanım % 64 - 80 arasında hesaplanmıştır.

IRDAPİN PLUS’ın biyoyararlanımı yiyeceklerden etkilenmez.

Dağılım:

İrbesartan plazma proteinlerine yaklaşık % 96 oranında bağlanır; kanın selüler bileşenlerine

bağlanma oranı ise ihmal edilebilir düzeydedir. Ortalama dağılım hacmi 53-93 litredir. Hidroklorotiyazid, plazma proteinlerine % 68 oranında bağlanır ve görünen dağılım hacmi0.83-1.14 lt/kg’dır.

Amlodpinin dağılım hacmi takriben 21 L/kg’dır. In vitro çalışmalar dolaşımdaki amlodipinin yaklaşık % 97.5’inin plazma proteinlerine bağlı olduğunu göstermiştir.

Biyotransformasyon:

İrbesartan ve hidroklorotiyazid oral olarak etki gösteren ilaçlar olup, etkinlikleri için biyotransformasyon gerektirmezler. İrbesartan, karaciğerde glukuronid konjugasyonu veoksidasyon yoluyla metabolize edilmektedir. Dolaşımdaki başlıca metaboliti irbesartanglukuroniddir (yaklaşık %6). In vitro çalışmalar, irbesartanın esas olarak sitokrom P450enzimi olan CYP2C9 tarafından okside edildiğini, izoenzim CYP3A4’ün ise ihmal edilebiliretkiye sahip olduğunu göstermiştir. ¹⁴C işaretli irbesartanın oral ya da intravenözuygulanmasını takiben plazmada dolaşan radyoaktif maddenin % 80-85’i değişmemişirbesartandır.

Amlodipinin kararlı durum (steady state) plazma seviyelerine birbirini takip eden dozlarla 7 -8 gün sonra erişilir. Amlodipin karaciğerde yoğun bir şekilde metabolize olarak inaktif metabolitlere dönüşür ki ana ilacın %10’u ile metabolitlerinin %60’ı idrarla atılır.

Eliminasyon:

Toplam vücut klerensi 157-176 ml/dk, renal klerensi ise 3.0-3.5 ml/dk’dır. İrbesartanın terminal eliminasyon yarı-ömrü 11-15 saattir. Günde tek doz rejimine başlandıktan sonraki 3gün içerisinde kararlı durum konsantrasyonuna ulaşılır. İrbesartan günde tekrarlayan tek dozalındığında plazmada sınırlı miktarda birikim gözlenmiştir (<%20). Bir çalışmada, irbesartanplazma konsantrasyonlarının hipertansif kadın hastalarda daha yüksek olduğu görülmüştür.Bununla birlikte, irbesartanın yarı-ömrü ve birikimleri arasında fark bulunmamıştır. Kadınhastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. İrbesartanın, yaşlı kişilerde (65 yaş üzeri) EAA(Eğri Altı Alan) ve C_maks değerleri gençlerinkinden (18-40 yaş) daha yüksektir. Ancak,yaşlılarda terminal eliminasyon yarı ömrü önemli oranda değişmemiştir. Yaşlı hastalarda dozayarlamasına gerek yoktur. Hidroklorotiyazidin ortalama plazma yarı-ömrü 5-15 saataralığında bildirilmiştir.

İrbesartan ve metabolitleri hem safra hem de böbrek yoluyla atılır. ¹⁴C işaretli irbesartanın oral veya IV uygulanmasını takiben, radyoaktivif maddenin yaklaşık % 20’si idrarla, gerikalanı da feçesle atılır. Dozun % 2’sinden azı değişmemiş irbesartan olarak idrarla atılır.Hidroklorotiyazid metabolize olmadan hızla böbrek yoluyla atılır. Oral dozun en az % 61’ideğişime uğramadan 24 saat içinde atılır. Hidroklorotiyazid plasentaya geçer fakat kan-beyinbariyerinden geçmez ve anne sütünde bulunur.

Amlodipinin terminal plazma eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 35 - 50 saattir ve günde tek doz kullanım tavsiyesi ile tutarlıdır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

İrbesartan, 10-600 mg doz aralığında doğrusal ve doza oranlı bir farmakokinetiğe sahiptir. 600 mg’ın üzerine çıkıldığında, oral yoldan orantısal emilimden daha az artış gözlenmiştir vebu olayın mekanizması bilinmemektedir. Amlodipin için veri mevcut değildir.Hidroklorotiyazidin ortalama plazma yarı ömrü 5-15 saat arasında değişmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Böbrek yetmezliği:

İrbesartanrn farmakokinetik parametreleri böbrek yetmezliği olan ya da hemodiyalize giren hastalarda anlamlı derecede değişmez. İrbesartan hemodiyalizle vücuttan uzaklaştırılamaz.Kreatinin klerensi 20 ml/dk’nın altında olan hastalarda, hidroklorotiyazidin eliminasyon yarı-ömrünün 21 saate çıktığı bildirilmiştir.

Karaciğer yetmezliği:

İrbesartanın farmakokinetik parametreleri hafif ya da orta derecede karaciğer sirozu olan hastalarda anlamlı derecede değişmez. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışmayapılmamıştır.

Karaciğer bozukluğu olan hastalarda amlodipin kullanımına dair çok sınırlı klinik veri mevcuttur. Karaciğer yetersizliği olan hastalarda daha uzun bir yarı ömre ve EAA’da yaklaşık%40-60’lık bir artışa sebep olacak şekilde düşük amlodipin klerensine sahiptir.

Yaşlılarda:

Amlodipinin doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşma zamanı yaşlılarda ve gençlerde benzerdir. Yaşlılarda amlodipin klerensi; eğri altı alanı (EAA) ve eliminasyon yarılanmaömründe artmayla sonuçlanacak şekilde azalma eğilimi gösterir.

Yaşlı hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İrb e sartan/hi drokl orotiyazi d:

Oral uygulamadan sonra irbesartan/ hidroklorotiyazid kombinasyonunun potansiyel toksisitesi sıçanlarda ve resus maymunlarda 6 aya kadar süren çalışmalardadeğerlendirilmiştir. İnsanlarda kullanılan terapötik dozda herhangi bir toksikolojik bulgusaptanmamıştır. 10/10 mg/kg/gün ve 90/90 mg/kg/gün dozlarda irbesartan/hidroklorotiyazidkombinasyonu alan sıçan ve resus maymunlarda gözlenmiş olan ve aşağıda belirtilendeğişiklikler iki ilaçtan birisiyle tek başına gözlenmiştir ve/veya kan basıncındaki düşmeyeikincil olarak ortaya çıkmıştır (anlamlı toksikolojik etkileşimler gözlenmemiştir):

• Serum üre ve kreatininde hafif artış ve irbesartanın renin-anjiyotensin sistemiyle direketkileşiminin sonucu olan jukstaglomerüler aparatta hiperplazi/hipertrofi ilekarakterize böbrek değişiklikleri

• Eritrosit parametrelerinde hafif düşüş (eritrosit, hemoglobulin, hematokrit)

• 90 mg/kg/gün irbesartan, 90 mg/kg/gün hidroklorotiyazid ve 10/10 mg/kg/günirbesartan/hidroklorotiyazid kullanılan 6 aylık toksisite çalışmasında birkaç sıçandamide renginde bozulma, ülserler ve gastrik mukozada fakal nekrozlar gözlenmiştir. Bulezyonlar resus maymunlarında gözlenmemiştir.

• Hidroklorotiyazide bağlı serum potasyum düzeyinde azalma olmuştur ve bu durumhidroklorotiyazid irbesartanla kombine verildiğinde kısmen önlenmiştir.

Yukarıda açıklanan etkilerin birçoğu irbesartanın farmakolojik etkisinden dolayı görülmektedir (anjiyotensin-II tarafından uyarılan renin salımı inhibisyonun, renin üretenhücrelerin uyarılması ile blokajı) ve aynı zamanda ADE inhibitörleri ile de görülmektedir. Bubulguların insanlardaki irbesartan/hidroklorotiyazidin terapötik dozlarında kullanımıyla ilgisiyoktur.

Maternal toksisiteye yol açan dozlarda sıçanlara uygulanan irbesartan ve hidroklorotiyazid kombinasyonunda teratojenik etki görülmemiştir. Tek başlarına verildiklerinde ne irbesartanne de hidroklorotiyazid ile insan ya da hayvanların fertilitesi üzerine yan etkisi olduğuna dairherhangi bir kanıt olmadığı için irbesartan/hidroklorotiyazid kombinasyonunun fertiliteüzerine etkileri hayvan çalışmalarıyla değerlendirilmemiştir. Bununla birlikte, hayvançalışmalarında diğer bir AIIRA tek başına verildiğinde fertilite parametrelerini etkilemiştir.Bu bulgular hidroklorotiyazid ile kombine olarak verilen düşük dozdaki diğer AIIRA ile degözlenmiştir.

İrbesartan/hidroklorotiyazid kombinasyonu ile mutajenite ya da klastojenisiteye ait kanıt yoktur. İrbesartan ve hidroklorotiyazid kombinasyonunun karsinojenik potansiyeli hayvançalışmalarında değerlendirilmemiştir.

İrbesartan:

Klinik olarak uygun dozlarda verilen irbesartanın anormal sistemik ya da hedef organ toksisitesine yol açtığına dair veri yoktur. Klinik dışı güvenlilik çalışmalarında, yüksek dozirbesartanın (sıçanlarda > 250 mg/kg/gün ve resus maymunlarında > 100 mg/kg/gün) kırmızıkan hücresi parametrelerinde (eritrosit, hemoglobin, hemotokrit) düşüşe neden olduğugözlenmiştir. İrbesartan, sıçanlarda ve resus maymunlarında çok yüksek dozlarda (> 500mg/kg/gün) böbreklerde dejeneratif değişikliklere (interstisyel nefrit, tübüler distansiyon,bazofilik tübüller, plazma üre ve kreatinin konsantrasyonlarında artış gibi) sebep olmuştur; buetkilerin renal perfüzyonunun azalmasına yol açan ilacın hipotansif etkilerine sekonderolduğu düşünülmektedir. İrbesartan, ayrıca, jukstaglomerüler hücrelerde hiperplazi/hipertrofibaşlatmıştır (sıçanlarda > 90 mg/kg/gün, resus maymunlarında > 10 mg/kg/gün). Bütün budeğişikliklerin irbesartanın farmakolojik etkinliğinden kaynaklandığı düşünülmektedir. Renaljukstaglomerüler hücrelerin hiperplazi/hipertrofisi, insanlara uygulanan terapötik dozlardakiirbesartanla ilişkili gibi görünmemektedir. Mutajenite, klastojenisite ya da karsinojeniteetkileri gösteren veri bulunmamaktadır.

İrbesartanla yapılan hayvan çalışmalarında, sıçan fetüslerinde doğumdan sonra kaybolan geçici toksik etkiler (böbreğin pelvis kavitasyonunda artış, hidroüreter ya da cilt altı ödemi)gözlenmiştir. Tavşanlarda, mortalite dahil, önemli maternal toksik etkilere sebep olandozlarda düşük ya da erken resorpsiyon bildirilmiştir. Sıçan veya tavşanlarda teratojenik etkigözlenmemiştir.

Fertilite ve üreme performansı, irbesartanın en yüksek dozda ölüm dahil olmak üzere parenteral toksisiteye sebep olan oral dozlarının (50 ila 650 mg / kg / gün) kullanıldığı dişi veerkek sıçan çalışmalarında bile etkilenmemiştir. Korpus luteum, implantlar veya canlı fetussayısı üzerinde belirgin bir etki gözlenmemiştir. irbesartan yavruların hayatta kalma, gelişme,ya da üremesini etkilememiştir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, radyo-etiketliirbesartanın sıçan ve tavşan fetüslerinde tespit edildiğini göstermektedir. İrbesartan emzirensıçanların sütüne geçer.

Hi drokl orotiyazi d:

Bazı deneysel modellerde genotoksik ya da karsinojenik etki kanıtları bulunmakla birlikte, hidroklorotiyazid ile edinilen geniş insan deneyimleri neoplazmaların artışına dair herhangibir kanıt göstermemiştir.

Amlodipin Üreme toksikolojisi

Sıçan ve farelerde yapılan üreme çalışmalarında mg/kg bazında insanlarda önerilen maksimum dozun yaklaşık 50 katından fazla dozlarda gecikmiş doğum, uzamış doğumsancısı süresi ve yavru sağkalımında azalma gözlenmiştir.

Karsinoj enez

İki yıl boyunca günde 0.5, 1.25 ve 2.5 mg/kg doz seviyelerine denk gelecek

konsantrasyonlarda amlodipin verilen fare ve sıçanlarda, karsinojeneze ait herhangi bir bulgu elde edilememiştir. En yüksek doz (mg /m² olarak, fareler için insanda önerilen maksimumklinik doz olan 10 mg’a benzer ve sıçanlar için insanda önerilen maksimum klinik doz olan10 mg’ın iki katı*) fareler için maksimum tolere edilen doza yakın; ancak sıçanlar içindeğildir.

Mutajenez

Mutajenez çalışmalarında, gen veya kromozom seviyesinde ilaca bağlı herhangi bir etki görülmemiştir.

Fertilite bozuklukları

Sıçanlarda, 10 mg/kg/gün dozlarına kadar (insanda mg/m² bazında önerilen maksimum doz olan 10 mg’ın sekiz katı*) kullanımda (çiftleşme öncesi erkeklerde 64 gün dişilerde 14 gün)fertilite üzerine herhangi bir etki görülmemiştir. 30 gün boyunca amlodipin ile mg/kg bazındainsan dozuyla karşılaştırılabilir bir dozda tedavi edilen erkek sıçanlarda yapılan başka birsıçan çalışmasında; sperm yoğunluğu ve erişkin spermatidlerin ve sertoli hücrelerininsayısında azalmalar gibi plazma folikül uyarıcı hormon ve testesteron miktarında da azalmagözlenmiştir.

*Hasta ağırlığı 50 kg varsayılmıştır.