5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farrnakoterapötik grup: Kardiyak hastalıklarında kullanılan vazodilatörler - organik nitratlar ATCkodu: C01DA14

Isosorbid mononitrat damar düz kaslarında gevşemeye neden olarak vasodılatasyonu tetikler. İsosorbid mononitrat ile hem periferik arterlerde hem de venlerde gevşeme sağlanır. Venöz göllenme ve kalbe dönen kan hacminde azalma sağlanarak ventrikiildeki diyastol sonu basınç ve hacim (preload, önyiik) düşürülür.

Periferik arterler ve yüksek dozlarda da arteriyoller üzerindeki etki sayesinde sistemik vaskiiler direnci (afterload, artyük) azaltır. Bu sayede kalbin yaptığı iş azaltılır.

Hem preload hem de afterload üzerine etkiler kalbin oksijen tüketiminde azalmaya neden olur.

Bunun yanında isosorbid mononitrat, aterosklerotik lezyonlar nedeniyle koroner dolaşımın kısmi olarak engellendiği durumlarda kalbin subendokardiyal bölgelerine kan akımının yeniden dağılımını sağlar. Bu son etki muhtemelen büyük koroner damarların selektif dilatasyonuna bağlıdır. Kollateral arterlerin nitrat tarafından indüklenen dilatasyonu, poststenotik miyokardm perfüzyonunu iyileştirir. Nitratlar aynı zamanda eksantrik stenozları genişletebildiği gibi koroner daralma bölgesindeki uyumlu düz kasın rezidtiel yayı üzerinde etki gösteren olası faktörlere karşı etki de gösterebilir. Dolayısıyla koroner spazmlar nitratlar tarafından gevşetilebilir.

Nitratların konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda dinlenme ve egzersiz hemodinamiklerini iyileştirdiği gösterilmiştir. Bu yararlı etkide, aralarında valvüler geri akışın ilerlemesi (ventriküler genişlemede azalma olması nedeniyle) ve miyokardiyel oksijenin azalması gibi bir çok mekanizma görev almaktadır.

Oksijen ihtiyacını azaltıp oksijen teminini artırarak miyokardm hasarlı alanını azaltır. Bu nedenle isosorbid mononitrat miyokard infarktüsü geçirmiş seçilmiş hastalarda faydalı olabilir. Diğer organ sistemleri üzerine etkiler bronşiyal, gastrointestinal biliyer ve tiriner kaslarda gevşemeyi içerir. Rahim düz kaslarının gevşemesi de bildirilmiştir.

Etki mekanizması

Tüm organik nitratlar gibi isosorbid mononitrat nitrik oksit (NO) doııörü gibi davranır. NO vasküler düz kaslarda, guanilil siklaz stimülasyonu ve hücre içi siklik guanozin monofosfat (cGMP) konsantrasyonunda artış yoluyla gevşeme sağlar. cGMP’ye bağımlı bir protein kinaz uyarılır ve düz kas hücresinde birçok proteinin fosfor ili zasy onu ile sonuçlanır. Bu durum miyozinin hafif zincirinde defosforilasyona ve düz kas tonüsünde azalmaya neden olur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim: İsosorbid mononitrat oral uygulamayı takiben hızlı bir şekilde tam olarak absorbe edilir, Oral alımdan sonra biyoyararlanım %90-100’dür. Yemeklerle birlikte alınması absorpsiyonu belirgin olarak etkilemez. Cmax kullanımdan yaklaşık 1 saat sonra görülür. Dağılım: Görünür dağılım hacmi yaklaşık 50 L olması isosorbid mononitratın ağırlıklı olarak toplam vücut sıvısında dağıldığını ifade etmektedir.

Biyotransformasyon: İsosorbid mononitrat, büyük ölçüde NO ve İsosorbide metabolize edilmektedir, burada birinci madde aktif iken sonuncusu aktif değildir.

Eliminasvon: Elimlnasyon yarılanma ömrü, 4-5 saat arasındadır.

İsosorbid ve isosorbid mononitratm metabolitleri reııal olarak atılmaktadır.

Doğrusallık/ Doğrusal olmayan durum: Yapılan deneysel çalışmalar isosorbid mononitratm doğrusal bir farmakokinetik profile sahip olduğunu göstermektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

Sağlıklı gönüllülerde ve kronik stabil anjinadan şikayetçi olan hastalarda plazma profillerinin benzer olduğu kanıtlanmıştır.

İsosorbit mononitrat diyalize uygundur

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite: Fare ve sıçanlarda değişik yollardan uygulama düşük akut toksisiteye işaret etmektedir (LD₅₀oral yaklaşık 2000-2500 mg/kg v.a)

Kronik toksisite: Uzun dönem toksisite sıçanlar için 78, köpekler için 52 hafta test edilmiştir. İlk toksik reaksiyonlar köpeklerde 90 mg/kg ve sıçanlarda 405 mg/kg dozlarında gerçekleşmiştir. İnsanlarda 20-30 mg/gün dozu göz önüne alındığında terapötik indeksin yüksek olduğu söylenebilir.

Üreme çalışmaları: Bu çalışmalar iki kuşak sıçan jenerasyonunda üreme ve emzirme, sıçan ve tavşanlarda teratoloji ve sıçanlarda peri-postnatal çalışmalarım içermektedir. Bu çalışmalarda doz seviyeleri genel olarak yüksektir ve en yüksek dozlarda matemal toksik etkiler görülmüştür. İsosorbid mononitratm teratojenik etkisi gözlenmemiştir.

Mutajenite: İsosorbid mononitrat hem in vitro hem de in vivo çalışmalarda muhtemel mutajenik etkiler açısından test edilmiştir (Ames testi, insan periferal lenfositleri, sıçanlarda ve hamsterlarda kemik iliği, V 79 test, SCE test). Tüm testler negatif olduğundan insanlarda mutajenite riskinin düşük olduğu düşünülmektedir.

Karsinojenite: Ne sıçan ve köpeklerdeki uzun dönem toksisite çalışmaları ne de sıçanlarda erkekler için 125, dişiler için 138 haftadan uzun süren karsinojenite çalışması isosorbid mononitratm neoplastik özelliğini göstermiştir. Bu nedenle insanlarda karsinojeııik riskin düşük olduğu söylenebilir.