5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kalp hastalıklannda kullanılan vazodilatörler - organik nitratlar ATC kodu: C01DA08

Etki mekanizması : İSORDİL’in temel farmakolojik etkisi, nitrik oksit (NO) donörü gibi etki göstererek guanilat siklaz enzimini uyanp hücre içinde siklik-GMP konsantrasyonunu yükselterek damar düz kasını gevşetmesidir. Böylelikle arterlerde ve özellikle venlerde vazodilatasyon sağlamr. Büyük venler de dahil postkapiller damarlann dilatasyonu ile kan periferde göllenir. Bunun sonucunda venöz dönüş azalır ve sol ventrikül diyastol sonu basıncında düşme sağlanır (preload). Arteriyollerin gevşemesi ile de sistemik vasküler direnç azalır ve kan basıncı düşer (afterload).

Farmakodinamik etkiler : İSORDİL’in anjina pektorisi iyileştirici etkisinin mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Miyokardın oksijen tüketimi ve oksijen gereksinimi İSORDİL’in arteriyel ve venöz sistem üzerine olan etkileri ile azaltılır ve daha iyi bir arz-talep oram sağlanır. Büyük epikardiyal koroner arterler de İSORDİL ile genişler, ancak bu durumun anjinamn iyileşmesindeki rolü kesinlik kazanmamıştır. Koroner arterlerdeki gevşemenin, iskemik bölgelere kollateral akımı artırdığı düşünülmektedir.

5/8

İSORDİL sindirim sistemi organları, özofagus, bronş, safra, idrar yollan ve rahim düz kaslanm da aynı mekanizma ile gevşetir.

Klinik etkililik ve güvenlilik: Tedavi edici dozlarda İSORDİL sistolik, diyastolik ve ortalama kan basıncını özellikle ayakta duran hastalarda azaltabilir. Etkili koroner perfüzyon genellikle korunur. Sistemik kan basıncı azalması refleks taşikardiye sebep olabilir ve miyokardın oksijen ihtiyacı bu durumdan olumsuz etkilenir. Akut anjina pektoris atağı sırasında oluşan sol ventrikül diyastol sonu basıncı artışının ve pulmoner kapiller “wedge” basıncı artışının İSORDİL ile azaltılabildiği hemodinamik çalışmalarla gösterilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

İzosorbid dinitratın tamamına yakını ağız mukozasından hızla absorbe olur. Etkisi 2-10 dakika içinde başlar ve 1-2 saat sürer. Tek doz izosorbid dinitratın biyoyararlanımı %40-50 arasındadır. Birden çok doz sublingual izosorbid dinitratın farmakokinetiği ise bildirilmemiştir. Çoklu doz uygulamasına örnek olarak kronik uygulanan izosorbid dinitratın biyoyararlanımı giderek artar. Sublingual tek doz uygulamasından sonra izosorbid dinitratın serum konsantrasyonu 10-15 dakika sonra maksimum olmuştur.

Dağılım:

İzosorbid dinitratın absorpsiyonunu takiben dağılım hacmi 2-4 L/kg’dır ve bu volüm 2-4 L/dakika hızında temizlenir. Bu nedenle izosorbid dinitratın plazma yanlanma ömrü yaklaşık olarak 1 saattir.

Biyotransformasyon:

İzosorbid dinitratın klerensi hepatik kan akımım aştığı için önemli ölçüde ekstrahepatik metabolizma meydana gelir. İzosorbid dinitrat, izosorbid-2-mononitrata (% 15-25) ve izosorbid-5-mononitrata (%75-85) metabolize olur. Her iki metabolitin de biyolojik aktivitesi vardır ve özellikle 5-mononitrat metaboliti daha aktiftir.

Eliminasyon:

İzosorbid dinitratın klerensi öncelikle 2-mononitrat ve 5-mononitrata denitrasyonundan etkilenir. 5-mononitrat yaklaşık 5 saatlik yanlanma ömrü ile izosorbite denitrasyon, 5-mononitrat glikuronide glikuranidasyon ve sorbitole denitrasyon/hidrasyon ile, 2
-mononitrat da aynı metabolik yollarla yaklaşık

2-2,5 saatte elimine olur. İdrar ve feçes yolu ile vücuttan atılır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum
:

Doğrusal bir farmakokinetiği vardır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İzosorbid dinitratın sıçanlardaki LD50
değeri (akut medyan letal doz) 1100
mg/kg olarak bulunmuştur. Fertilite, üreme ve teratoienite

Ağız yolundan 25 ya da 100 mg/kg/gün dozunda izosorbid dinitrat uygulanan sıçanlarda yapılan iki kuşaklı üreme çalışmalarında dikkate değer bir patoloji olmamış ve gebeliği ya da fertiliteyi belirgin olarak etkilememiştir.

6/8

İnsanlarda izosorbid dinitratın önerilen maksimum günlük dozlarının 35 ve 150 misli oral dozlarda tavşanlarda (doza bağlı olarak artış gösteren) embriyotoksisiteye neden olduğu gösterilmiştir.

Mutajenite

İn vitro ve in vivo mutajenite testlerinde mutajen etkilere dair herhangi bir kamt elde edilmemiştir. Onkoienik / karsinojenik potansiyel

İzosorbid dinitratın karsinojenik potansiyelini değerlendiren uzun sureli bir hayvan çalışmasında karsinojeniteye ilişkin bir kamt elde edilmemiştir.