5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

ATC kodu: D10AD54

Farmakoterapotik grup: Akne için kullanılan retinoidler

Etki mekanizması

Eritromisin

Eritromisin, gram-negatif bakteriler için daha düşük bir boyutta olmak üzere birçok gram-pozitif bakteriye karşı kapsamlı ve temelde bakteriostatik etkiye sahip bir makrolid antibiyotiktir. Eritromisin bakteriyel ribozomun 50S alt birimine geri dönüşümlü olarak bağlanarak, aminoasitler arasında peptid bağlarının oluşmasını önler ve böylece duyarlı organizmalarda protein sentezini ve hücre üremesini inhibe eder. Organizmaya ve uygulanan doza bağlı olarak, eritromisin ya bakteriostatik ya da bakterisidal aktivite gösterir.

Topikal olarak uygulanan eritromisin yağ foliküllerindeki yerleşik bakteri olan Propionibacterium acnes’ı baskılar ve böylece trigliseridlerin yağ asitlerine P. acnes aracılı hidrolizini ve sonuçta yağ asidi oluşumunu azaltır. Eritromisin aynı zamanda P. acnes ilişkili enflamatuar aracıların üretimi üzerinde inhibe edici etkiler göstermiştir. Bu nedenle, doğrudan antibakteriyel etkiler ve dolaylı antienflamatuar etkilerle akne lezyonu sayısını azaltacak şekilde iş görür.

İsotretinoin

İsotretinoin all-trans-retinoik asidin 13-cis izomeridir. Yapısal ve farmakolojik olarak, epitel hücre büyümesi ve farklılaşmasını düzenleyen vitamin A ile ilişkilidir. Topikal olarak uygulanan isotretinoinin:

• epidermi ste mi tozu uyararak

• stratum korneumda intraselüler kohezyonu azaltıp, olgun komedonları uzaklaştırarak (kapalı ve açık)

• yeni mikromedo oluşumunun baskılanması ile akne vulgarisin hiperkeratoz özelliğine karşı koyarak

• enflamatuar proses inhibisyonu ile lezyon oluşumunu önleyerek

• daha az koheziv yağ hücreleri için artmış üretime aracılık ederek - bu komedonların çıkarılmasını ve sonrasında önlenmesini teşvik eder görünmektedir

• diğer topikal ilaçlarla eşzamanlı olarak uygulandığında perkütanöz emilimi kolaylaştırarak stereoizomeri tretionin ile benzer şekilde iş gördüğü düşünülmektedir.

İsotretinoin polimorfonükleer lökositlerin lökotrien-B4 (LTB4) ile indüklenen göçünde inhibisyonun aracılık ettiği topikal antienflamatuar etkilere sahiptir. LTB4’ün insan cildine göçü, topikal olarak uygulanan isotretinoin ile önemli ölçüde inhibe olurken, topikal tretinoin ile sadece zayıf inhibisyon görülmüştür. Bu durum, topikal tretinoin ile kıyaslandığından topikal isotretinoin ile görülen azalmış geri tepme etkisini açıklamaktadır.

Farmakodinamik etkiler

Eritromisin

Eritromisinin akne vulgaris lezyonlarım azalttığı kesin mekanizma tam olarak bilinmemektedir. Ancak, etki kısmen ilacm antibakteriyel aktivitesi ve eritromisinin antienflamatuar aktivitesinden kaynaklanıyor görünmektedir.

İsotretinoin

İsotretinoin 3 retinoik asit nükleer reseptör (RAR) alfa, beta ve gamaya ve daha düşük afınite ile retinoid X reseptörleri (RXR) ve selüler retinoik asit bağlanma reseptörüne (CRABP) bağlanır.

Direnç ve çapraz direnç

Klindamisin ve eritromisin gibi monoterapi olarak kullanılan topikal antibiyotiklerle akne tedavisi, Propionibacterium acnes’in yanı sıra kommensal florada (örn., S. aureus, S. pyogenes) antimikrobiyal direnç gelişimi ile ilişkilendirilmiştir. Eritromisin kullanımı bu organizmalarda indüklenebilir veya yapısal direnç gelişimine yol açabilir.

23 S ribozomal RNA’yı kodlayan genlerdeki nokta mutasyonlannın bir sonucu olarak çapraz direnç gelişebilir. Bu nokta mutasyonlannın sonucunda, eritromisine dirençli çoğu P acnes suşu klindamisine çapraz dirençli hale gelebilir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim

Çalışmalar, topikal eritromisin ve isotretinoin kombinasyon uygulamasından sistemik eritromisin ve isotretinoin emiliminin düşük olduğunu ve bu etkin maddeleri ayrı ayrı içeren bitmiş ürünlerden farklı olmadığını desteklemektedir.

Topikal olarak uygulanan jelden eritromisin, isotretinoin ve metabolitlerinin plazma düzeyleri (isotretinoin (%0.05), eritromisin (%2.0), kombinasyonda) akne hastalarında yürütülen 2 çalışmada ölçülmüştür. 12 haftalık pivotal bir çalışmanın açık, takip çalışması olan ilk çalışmada, hafif ila orta şiddette aknesi olan 24 gönüllüde 4 haftaya kadar etkin maddelerin plazma düzeyleri ölçülmüştür. Gönüllüler jelden her seferinde ortalama 0.652 g±0.871 g uygulamıştır. İkinci çalışmaya orta şiddette ila şiddetli aknesi olan 51 gönüllü kaydedilmiş ve 4 haftada boyunca günde iki kez akne vulgaris bölgesine maksimum jel uygulamasından sonra (ortalama değer 2.087 g/ uygulama) emilim ölçülmüştür.

Her iki çalışma da, isotretinoin ve eritromisin emiliminin düşük olduğunu göstermiştir. Topikal isotretinoin uygulamasından sistemik konsantrasyonlar 2 ng/mL’den düşüktür veya

0.5 ila 5 ng/mLTik doğal endojen isotretinoin düzeyleri içindedir. Benzer şekilde, topikal olarak uygulanan eritromisin ciltten emilir görünmemektedir (analiz edilen hiçbir örnekten ölçülebilir düzeylerde eritromisin elde edilmemiştir). İsotretinoin ve eritromisinin bir jel formül asy onunda birleştirilmesi, ayrı ayrı etkin maddelerin emilim özelliklerini etkilememektedir.

Dağılım

Eritromisin veya isotretinoinin topikal uygulama sonrasında vücut boyunca dağılımı araştırılmamıştır; bunun nedeni bileşiklerin cilde uygulandıktan sonra ölçülebilir bir boyutta emildiğine dair bir kanıt olmamasıdır.

Eritromisin başhca alfa 1 asit glikoprotein olmak üzere (yaklaşık %55) plazma proteinlerine yaklaşık %65 oranında bağlıdır.

İsotretinoin başhca albümin olmak üzere plazma proteinlerine %99.9 oranında bağlıdır.
Metabolizma

Eritromisinin, varsa cilt üzerindeki metabolizması ile ilişkili veri mevcut değildir. Sistemik uygulama sonrasında, eritromisin karaciğerde, sitokrom P450 IIA tarafmdan kataliz edilen bir reaksiyon olan d-desozamin grubunun demetilasyonu ile inaktive edilir.

İnsan cildine topikal uygulama sonrasında isotretinoinin metabolizmasını tarif eden çok az veri mevcuttur. İsotretinoin sitokrom P450 enzimleri veya ciltteki diğer endojen oksidatif ajanlar ve radikaller ile metabolize edilebilir.

İnsanlarda yapılan in vivo çalışmalar, oral isotretinoin uygulamasını takiben insan plazmasında tanımlanan üç majör metabolitin 4-okso-isotretinoin, retinoik asit (tretinoin) ve 4-okso-retinoik asit (4-okso-tretinoin) olduğunu göstermiştir. İn vitro çalışmalar bu metabolitlerin tümünün retinoid aktivitesine sahip olduğunu göstermiştir. İn vitro çalışmalar isotretinoin metabolizmasından sorumlu majör enzimlerin P450 izoenzimleri 2C8 ve 3A4 olduğunu göstermiştir.

Eliminasyon

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Eritromisin

Eritromisin bazı ile karsinojenisite çalışmaları yürütülmemiştir.

Farelerde ve sıçanlarda diyetle uygulanan eritromisin stearata ilişkin karsinojenisite çalışmaları tümörij eni site kanıtı göstermemiştir.

Eritromisin bazı ile genotoksisite çalışmaları yürütülmemiştir.

Eritromisin stearat, metabolik aktivasyon varlığında ve yokluğunda bakteriyel mutajenisite analizinde (Salmorıella typhimurium) mutajenik değildir ve Çin hamster över hücrelerinde metabolik aktivasyon varlığında ve yokluğunda bir kromozom anomalisi analizinde ve kardeş kromatid değişim analizinde genotoksik bulunmamıştır. Metabolik aktivasyon yokluğunda fare L5178Y lenfoma hücresi analizinde mutasyon sıklığında biyolojik ilgisi şüpheli küçük bir artış gözlenmiştir.

İsotretinoin

Tüysüz farelerde yapılan çalışmalar, 500 mg/kg’a varan doz düzeylerinde isotretionine eşzamanlı dermal maruziyetin UV ışınının tümörij enik potansiyelini artırabileceğini düşündürmektedir. Bu çalışmaların insanlar için anlamlı net değildir.

İsotretinoin in vitro Ames, kromozomal anomali ve planlanmamış DNA sentezi analizleri ve in vivo fare mikronükleus analizinde mutajenisite açısmdan negatif bulunmuştur.

Eritromisin ve isotretinoin kombinasyonu ile karsinojenisite veya genotoksisite çalışmaları yürütülmemiştir.