5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Tüberküloz tedavisinde kullanılan ilaçlar ATCkodu: J04AC01

İzonikotinik asit hidrazidtir. İzoniazid; ilacın enfeksiyon yerinde ulaştığı konsantrasyon ve enfekte edici organizmanın duyarlılığına bağlı olarak bakterisid veya bakteriyostatik etki gösterebilir. İzoniazidin etki mekanizması tam açıklık kazanmamıştır. Bakteriyel proteinlerin, nükleik asitlerin, karbohidratların ve lipidlerin metabolizmalarına müdahale ederek etkili olduğu sanılmaktadır. Esas etki mekanizmalarından biri de bakterinin majör komponentlerinden olan mukolik asid sentezini inhibe ederek bakterinin aside duyarlı olmasını ve hücre duvarının yıkılmasını sağlamasıdır. Bir başka görüşe göre bakteri içine giren izoniazid orada bir peroksidazın etkisi altında hidrazin ve izonikotinik aside dönüşür. İzonikotinik asit bakteride nİkotinik asidin antimetaboliti olarak etki yapar ve bir koenzim A türünün sentezini bozar. Sonuçta hücrede hidrojen peroksid yıkımı olmaz ve fazla miktarda biriken bu madde letal etki yapar. İzoniazid bakteriye ancak bakteri, hücre bölünme durumunda iken etkilidir.

İzoniazid yüksek oranda özgünlük gösteren bir ajan olup özellikle Mycobacterium cinslerine karşı etkilidir. M. tubercuiosis, M. bovis ve M. Kansaii ’nin bazı suşlanna karşı in-vivo ve in -vitro etkinlik gösterir.

Antibakteriyel Spektrumu ve Direnç Oluşumu:

İzoniazid, Mycobacterium türleri dışındaki diğer mikroorganizmalar üzerinde antibakteriyel etki göstermez. Bu bakımdan çok dar spektrumlu bir ilaçtır. Gerek in vitro ortamda ve gerekse in vivo koşullar altında mikobakterilerde izoniazide karşı direnç gelişebilmektedir. Bunun hızı streptomisine karşı olduğundan çok daha düşüktür. İzoniazid tüberküloz tedavisinde tek başına kullanılırsa ilaca karşı çok çabuk direnç gelişir. İzoniazidin diğer antitüberküloz ajanlarla beraber kullanılması direnç gelişimini geciktirir veya önler. Rifampin ve/veya etambutol ile ve bazen de ilave olarak pirazinamid veya streptomisin ya da diğer bir ilaç ile birlikte kullanılabilmektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim:

İzoniazid gastrointestinal sistemden tamamen absorbe olur, biyoyararlanımı yaklaşık %90’dır. İlacın yiyeceklerle birlikte alınması absorbsiyonunu ve plazma doruk konsantrasyonunu düşürebilir. Oral uygulamayı takiben ilaç 1-2 saat içinde plazma doruk konsantrasyonuna ulaşır. Yapılan bir çalışmada 9 mg/kg’lık oral tek dozdan 6 saat sonra ölçülen plazma konsantrasyonlan, izoniazidi yavaş inaktive edenlerde ortalama 4.5 pg/ml hızlı inaktive edenlerde ise 1 pg/ml’dir.

Piridoksin, oral yoldan verildiğinde absorbsiyonu hızlıdır. Gastrik rezeksiyon yapılmış veya malabsorbsiyon sendrromu olan hastalarda absorbe edilen miktarları azalır.

Dağılım:

İzoniazid tüm doku ve vücut sıvılanna dağılır. Plazmada ancak %10 oranında proteine bağlanır. Serebrospinal sıvıdaki konsantrasyonu plazmadakine aşağı yukan eşittir. Ciltte bir miktar depolanır.

B6 vitamini karaciğerde depolanır; beyin ve kaslarda da az miktarda depolanmaktadır. Yetişkinlerde vücutta depolanan toplam B6 vitamini miktarı yaklaşık 16-27 mg kadardır. Piridoksal ve piridoksal fosfat B6 vitamininin primer formlarıdır. Piridoksal fosfat proteinlere %100 oranında bağlanır. Piridoksinin yarı ömrü 15-20 gündür,

Bİvotransformasvon:

Renal ve hepatik fonksiyonları normal bireylerde izoniazidin plazma yarı ömrü 1-4 saattir. Hepatik fonksiyon bozukluğu veya ciddi renal yetmezliği olan hastalarda bu süre uzayabilir.

İzoniazid karaciğerde asetilasyon ve dehidrazinasyon yoluyla inaktive edilir. İlacın başlıca metabolitleri asetilizoniazid, izonikotinik asit, monoasetilhidrazin, diasetilhidrazin ve izonikotinil glisin’dir. Asetil metaboliti inaktifdir. Asetillenme en önemli biyotransformasyon mekanizmasını oluşturur.

Piridoksinin piridoksal ve piridoksal fosfata dönüşümü eritrositlerde gerçekleşir. Piridoksin karaciğerde de fosforillenmeye uğrar. Piridoksal karaciğerde 4-piridoksik asit oluşturmak üzere oksitlenir.

Eliminasyon:

Asetilizoniazid böbreklerden izoniazide göre daha hızlı itrah edilir. Bu bakımdan ilacın itrah hızı asetilasyon hızı ile orantılıdır. İzoniazidin inaktivasyon hızı bireyin yavaş asetilleyici veya hızlı asetilleyici olma durumuna göre değişebilir.

Renal fonksiyonları normal olan yetişkin bireylerde 5 mg/kg’lık oral izoniazid dozunun yaklaşık % 75-96’sı 24 saat içinde değişmemiş ilaç olarak ve metabolitleri halinde idrarla atılır. İlacın çok küçük bir kısmı da tükrük ve feçesle atılır. İzoniazid hemodiyaliz veya peritoneal diyaliz ile vücuttan uzaklaştırılabilir.

Piridoksinin oluşan metabolitleri idarla atılır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Müstahzarın içerdiği etkin madde klinikte uzun yıllardır kullanılan bir maddedir. Hakkındaki çalışmalar tamamlanmıştır. Kullanımı ile ilgili olarak görülebilecek olumsuz etkiler ilgili bölümlerde yer almaktadır (bkz. Bölüm 4.4,4.6, 4.8, 4.9).