5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Analjezikler; doğal opium alkaloidleri ATC kodu: N02AA03

Hidromorfon semisentetik bir morfin türevidir. Etki mekanizması

Tüm opioid analjeziklerde olduğu gibi, hidromorfon da temel farmakolojik etkilerini SSS ve düz kaslar üzerinde gösterir. Bu etkiler belirli opioid reseptörlere bağlanma yoluyla gerçekleştirilir ve modüle edilir. Hidromorfon primer olarak K-reseptörlerine karşı zayıf afınite gösteren bir ja-reseptörü agonistidir.

Farmakodinamik etkiler

Hidromorfonun, SSS’nin ji-reseptörlerine bağlanması sonucunda analjezi meydana gelir. Klinik etkinlik ve güvenlilik

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

JURNISTA (hidromorfon hidroklorür); semisentetik bir morfin türevi ve analjezik bir ajandır. Hidromorfon hidroklorür; beyaz-beyazımsı kristal tozdur. Suda çözünür, etanolde az çözünür, metilen kloridde çözünmez.

Emilim:

JURNISTA uzatılmış salimli tabletlerin tek doz oral uygulamasını takiben, dozdan sonraki 6 ila 8 saat içinde plazma konsantrasyonları giderek artmış ve yaklaşık olarak dozdan sonraki 18-24 saat boyunca bu şekilde kalmıştır; ortalama Tllıaks değeri yaklaşık 13-16 saattir. Bu, amaçlandığı gibi, hidromorfonun dozaj formundan sabit bir biçimde salınarak, ilaç emiliminin, günde tek doz uygulama ile tutarlı olarak, yaklaşık 24 saat boyunca bağırsaklardan devam ettiğini göstermektedir. 8, 16 veya 32 mg tek doz JURNISTA’nın ardından hidromorfonun ortalama mutlak biyoyararlanımı %22 ila %26 arasında değişmektedir.

Bir çalışmada, 240 ml %4, %20 ve %40 alkol ile alındığında JURNISTA’dan hidromorfon absorpsiyonu karşılaştırılmıştır. Açlık koşullarında Cmaks sırasıyla ortalama %17, %31 ve %28 artmış; tokluk koşullarında ise daha az etkilenmiş ve sırasıyla %14, %14 ve %10 artmıştır. Ortalama Tmaks (tokluk ve açlık) değeri %4, %20 ve %40 alkol ile alındığında 12-16 saat; %0 alkol ile alındığında 16 saattir. Tokluk ve açlık durumlarında EAA değerlerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir.

Dağılım:

Kararlı durum plazma konsantrasyonları ilk dozu takiben ölçülenin yaklaşık 2 katıdır ve kararlı duruma JURNISTA’nın üçüncü dozu ile ulaşılır. Çoklu dozlama ile farmakokinetikte zamana bağlı bir değişiklik gözlenmemiştir. Kararlı durumda, günde bir kez verilen JURNISTA, aynı toplam günlük dozda günde 4 kez verilen çabuk salimli tablet ile aynı konsantrasyon aralığında hidromorfon plazma konsantrasyonları sağlamıştır ve çabuk-salımlı tablet ile plazma seviyelerinde gözlenen periyodik dalgalanmaları azaltmıştır. 24 saatlik bir süre boyunca kararlı durumda plazma konsantrasyonlarında^ dalgalanmanın derecesi, çabuk salimli tabletin toplam dalgalanmaları (%147) ile karşılaştırıldığında, JURNISTA ile daha düşüktür (%83). Kararlı durumda JURNISTA için hidromorfonun EAA’sı, çabuk salimli tablet ile gözlenene eşdeğerdir. Plazma proteinlerine bağlanma oranı düşüktür (<%30).

Biyotransformasyon:

Başlıca karaciğerde glukuronidasyon ile metabolize edilir ve ana metabolit, plazmada hidromorfona benzer bir zaman eğrisi izleyen hidromorfon 3-glukoronittir. Morfinin aksine, 6-glukuronit üretilmez.

Eliminasyon:

Hidromorfon büyük oranda karaciğerde metabolize edilir ve idrarla atılır. Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum :

Plazma konsantrasyonlarında (Cmaks) ve genel maruziyette (EAA) dozla orantılı artış ile 8 ila 64 mg doz aralığında, uzatılmış salimli tablet için lineer farmakokinetik gösterilmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşın, çabuk salimli hidromorfonun tek doz farmakokinetiği üzerindeki etkisi, yaşlı bireylerde gençlere kıyasla CmakS’da %14 oranında düşüş ve EAA’da mütevazi bir aıtış (%11) ile sonuçlanmıştır. Tniaks’da hiçbir farklılık gözlenmemiştir. Yaşlı hastaların hassasiyetinin daha fazla olduğu göz ardı edilmemelidir. Genel olarak, yaşlı hastalar için doz seçilirken dikkatli olunmalıdır. Bu popülasyondaki hepatik, renal veya kardiyak fonksiyonlardaki azalma sıklığının fazlalığını ve eşlik eden hastalık veya diğer ilaç tedavilerini yansıtacak şekilde genellikle dozlama aralığının en düşüğünden başlanmalıdır.

JURNISTA uygulamasını takiben, hidromorfon plazma konsantrasyonları ve farmakokinetik parametreleri erkek ve kadınlarda karşılaştırılabilirdir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve üreme toksisitesi gibi konvansiyonel çalışmalara dayalı olarak, oral hidromorfon uygulamasından elde edilen klinik öncesi veriler insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamaktadır. Sıçanlarda, çiftleşme döneminde maternal toksisite oluşturan bir doz seviyesi olan 6,25 mg/kg/gün dozunda, implantasyonlarda hafif fakat istatistiksel olarak anlamlı bir düşüş gözlenmiştir. Bu dozda hidromorfona maruziyet oranı (EAA), ortalama günlük doza dayanarak insan maruziyet oranının (EAA) yaklaşık 1,5 katı bir güvenlilik faktörü sağlayarak, 135 ng.sa/ml olmuştur. 6,25 mg/kg maternal günlük oral dozlarda, sütten kesilme öncesi neonatal yaşayabilirlik ve hayatta kalma oranında düşüş olmuştur. Bu son etki opioid analjeziklerin bir sınıf etkisi gibi görünmektedir.

Uzun dönem karsinojenisite çalışmaları yürütülmemiştir.