5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Ksantin Türevleri (SSS stimülanları)

ATC kodu: N06BC01

Kafein, yapısal olarak diğer metilksantinler, teofılin ve teobrominle ilişkilidir. Etkilerinin çoğu reseptör bağlanma testlerinde gösterilen ve bu endikasyonda terapötik olarak ulaşılandozlara yakın konsantrasyonlarda gözlenen adenozin reseptör, Al veA2A alt tipleri,antagonizmasına atfedilir.

Kafeinin ana etkisi merkezi sinir sistemi stimülasyonudur. Bu kafeinin prematürite apnesindeki etkisinin temelidir. Bu etki için çeşitli etki mekanizmaları öne sürülmüştür: (1)solunum merkezi stimülasyonu, (2) artmış dakika ventilasyonu, (3) hiperkapni eşiğinindüşmesi, (4) hiperkapniye artmış yanıt, (5) artmış iskelet kası tonusu, (6) diyaframyorgunluğunda azalma, (7) artmış metabolizma hızı, ve (8) artmış oksijen tüketimi.

Kafein sitratın klinik etkinliği prematürite apneli 85 preterm bebekte (gestasyonel yaş 28-33 hafta) kafein sitratı plasebo ile karşılaştıran bir çok merkezli, randomize, çift kör çalışmadadeğerlendirilmiştir. Bebekler 20 mg/kg kafein sitrat yükleme dozunu intravenöz yolla almıştır.Sonrasında 10-12 güne kadar günlük 5 mg/kg kafein sitrat idame dozu intravenöz veya oralyolla (beslenme tüpü yoluyla) uygulanmıştır. Protokol apneleri kontrol edilemeyen bebeklerinaçık-etiketli kafein sitrat tedavisine alınmalarına izin vermiştir. Bu durumda, bebekler 1.tedavi gününden sonra ve 8. tedavi gününden önce ikinci bir 20 mg/kg kafein sftrat yüklemedozu almıştır.

Kafein sitrat tedavisi altında daha çok apnesiz gün geçirilmiştir (plasebodaki 1.2 güne karşılık 3.0 gün; p=0.005) ve ayrıca > 8 gün apnesiz hasta yüzdesi daha yüksek bulunmuştur (plasebo%0’a karşılık kafein %22).

Yeni bir plasebo kontrollü çok merkezli çalışma (n=2006) kafein sitrat ile tedavi edilen prematüre bebeklerin uzun (18-22 ay) ve kısa dönem sonuçlarını incelemiştir. Kafein sitratarandomize edilen bebekler 20 mg/kg IV yükleme dozu ve sonrasında 5 mg/kg günlük idamedozu almıştır.

Apneler devam ederse günlük idame dozu maksimum 10 mg/kg’a artırılmıştır. İdame dozları vücut ağırlığındaki değişikliklere göre haftalık olarak ayarlanmış ve bebek enteral beslenmeyitolere ettiğinde oral olarak verilmiştir. Kafein tedavisi bronkopulmoner displazi oranınıazaltmış [olasılık oranı (%95Güven Aralığı) 0.63 (0.52- 0-76)] ve nörogelişimsel bozuklukolmaksızın sağkalım oranını artırmıştır [olasılık oranı (%95Güven Aralığı) 0.77 (0.64 - 0.93)].

Destek alan bebeklerde daha fazla yararı gösterir şekilde, bebeklerin randomizasyon sırasında ihtiyaç duydukları solunum desteğinin derecesine bağlı olarak kafeinin ölüm ve engelliliküzerindeki etkilerinin boyutu ve yönü değişiklik göstermiştir [ölüm ve engellilik için olasılıkoranı (%95 Güven Aralığı) aşağıdaki tabloya bakınız].

Çalışmaya girişteki solunum desteğine göre ölüm veya engellilik

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Kafein sitrat sulu çözeltide kolayca çözünür. Sitrat bölümü infüzyon veya oral alımda hızla metabolize olur.

Emilim:

İnfüzyonun başlangıcından sonra dakikalar içinde kafeinin etkisi başlar. Preterm bebeklere 10 mg kafein baz/kg oral uygulamasından sonra zirve plazma kafein konsantrasyonu (Cmax) 610 mg/1 arasında değişir ve zirve konsantrasyona ortalama ulaşma zamanı (tmax) 30 dk-2 saatarasında değişir. Emilim miktarı mama alımından etkilenmez fakat tmax uzayabilir.

Dağılım:

Kafein sitrat uygulanmasından sonra kafein beyinde hızlı bir şekilde dağılır. Preterm yenidoğanların beyin omurilik sıvısındaki kafein konsantrasyonları plazma düzeylerineyakındır. Bebeklerde kafeinin ortalama dağılım hacmi (Vd, 0.8-0.9 1/kg) yetişkinlerdekindenbiraz daha yüksektir (0.6 L/kg). Yenidoğan veya bebekler için plazma proteinlerine bağlanmaverisi mevcut değildir. Yetişkinlerde, in vitro plazma proteinlerine bağlanma oranı ortalama%36 olarak bildirilmiştir.

Kafein kolaylıkla plasentadan fetal dolaşıma ve anne sütüne geçer.

Biyotransformasyon:

Preterm yenidoğanlarda kafein metabolizması immatür hepatik enzimler nedeniyle oldukça sınırlıdır ve etkin maddenin çoğu idrarda atılır. Daha yaşlı bireylerde hepatik sitokrom P4501A2 (CYP1A2) kafein metabolizmasına katılır.

Preterm yenidoğanlarda kafein ve teofılin arasında karşılıklı dönüşüm bildirilmiştir; teofılin uygulanmasından sonra kafein düzeyleri teofılin düzeylerinin yaklaşık %25’idir ve uygulanankafeinin yaklaşık %3-8’inin teofıline dönüşmesi beklenir.

Eliminasyon:

Küçük bebeklerde kafeinin eliminasyonu immatür hepatik ve/veya renal fonksiyonlar nedeniyle yetişkinlerden yavaştır. Yenidoğanlarda, kafein klirensi neredeyse tamamenböbrekler yoluyladır. Ortalama yarı ömür (t 1/2) ve kafeinin idrarda değişmeden atılanfraksiyonu (Ae) gestasyonel/postmenstrüel yaşla ters orantılıdır. Yenidoğanlarda 11/2 yaklaşık3-4 gündür ve Ae yaklaşık %86’dır (6 gün içinde). 9 aylıkken, kafein metabolizmasıyetişkinlerdekine yaklaşır (tl/2=5 saat ve Ae = %1).

Karaciğer ve böbrek yetmezliği olan yenidoğanlarda kafeinin farmakokinetiğini araştıran çalışma yapılmamıştır.

Belirgin renal yetmezlik bulunduğunda, birikme potansiyeli göz önüne alınarak, günlük idame kafein dozunun azaltılması gerekmektedir ve dozlar kan kafein ölçümlerini kılavuz almalıdır.

Kolestatik hepatitli bebeklerde dozaja özel önem verilmesi gerektiğini düşündüren, normal varyasyon sınırlarının üzerindeki plazma konsantrasyonları ve uzamış bir kafein yarılanmaömrü saptanmıştır (bakınız bölüm 4.2 ve 4.4).

5.3. Klinik öncesi güvenlik verileri

Kafeinin tekrarlanan doz toksisite çalışmalarına dayanan klinik öncesi veriler, insanlarda majör zarara neden olmadığını göstermiştir. Bununla birlikte yüksek dozlarda kemirgenlerdekonvülsiyonlar tetiklenmiştir. Terapötik dozlarda yenidoğan sıçanlarda büyük olasılıklayetişkinliğe kadar devam eden adenozin reseptör artışının bir sonucu olarak bazı davranışsaldeğişiklikler indüklenmiştir. Kafeinin mutajenik ve onkojenik riske sahip olmadığıgösterilmiştir. Teratojenik potansiyel ve hayvanlarda gözlenen üreme performansı üzerineetkiler preterm bebek popülasyonundaki endikasyonuyla ilgili değildir.