5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik tedavide kullanılan detoksifıyanlar ATC kodu: V03A F03

Kalsiyum folinat, 5-formil-tetrahidrofolik asidin (5-CH3-THF) kalsiyum tuzudur. Folinik asidin aktif metabolitidir ve sitotoksik tedavide nükleik asit sentezi için esansiyel koenzimdir.

Kalsiyum folinat sıklıkla metotreksat gibi folat antagonistlerinin etkisini tersine çevirmek ve toksisiteyi azaltmak amacıyla kullanılır.

Kalsiyum folinat ve folat antagonistleri ile aynı membran transport taşıyıcısım paylaşır ve hücre içine taşınma için onlarla yarışarak folat antagonistlerinin hücre dışına çıkarılmasını stimüle eder. Ayrıca folat havuzundaki azalmayı yerine koyarak hücreleri folat antagonistlerinin etkisinden korurlar.

Kalsiyum folinat, H4 folatın önceden indirgenmiş kaynağı olarak işlev görür. Bu nedenle, folat antagonistleri ile blokajı engelleyebilir ve folik asitin çeşitli koenzim formları için bir kaynak olabilir.

Kalsiyum folinat, ayrıca 5-FU’nun biyokimyasal modülasyonunda onun sitotoksik aktivitesini artırmak için sık olarak kullanılır. 5-FU, pirimidin biyosentezine katılan anahtar enzim olan timidilat sentazı (TS) inhibe ederek etkisini gösterir. Kalsiyum folinat ise, intrasellüler folat havuzunu artırarak, 5-FU-TS kompleksini stabilize etmek ve aktivitesini güçlendirmek yoluyla 5-FU’nun TS inhibisyonu etkisini artırır.

Sonuç olarak, intravenöz kalsiyum folinat, oral yoldan folik asit uygulaması ile düzelme veya korunma sağlanamıyorsa, folat eksikliğinin tedavisi ve profılaksisinde uygulanır. Ağır emilim bozukluklarında ve total parenteral beslenme sırasında bu kullanılabilir. Ayrıca folik asit eksikliğine bağlı megaloblastik aneminin tedavisinde oral uygulamanın mümkün olmadığı durumlarda kullanılır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Kalsiyum folinat beyaz ya da açık san higroskopik tozdur. Suda eser miktarda çözünür, etanol (%96’lık) ve asetonda pratik olarak çözünmez.

Emilim:

İntramüsküler uygulamayı takip eden sistemik yararlanım, intravenöz uygulama ile kıyaslanabilir olmakla birlikte, daha düşük doruk plazma düzeyleri elde edilmiştir. Bir doz intravenöz 25 mg kalsiyum folinat uygulamasından sonra indirgenmiş folatlann ortalama maksimum konsantrasyonu 1259 ng / mL (897-1625 ng / mL)’dir. İndirgenmiş folatlann maksimum plazma konsantrasyonuna ulaşma süresi ortalama 10 dakikadır.

Dağılım:

Kalsiyum folinatın dağılım hacmi bilinmemektedir.

Bivotransformasvon:

Kalsiyum folinatın L-formu (L-5-formil-tetrahidrofolat, L-5-formil-THF, 5-CHO-THF) aktif enantiomerdir. Parenteral uygulamadan sonra kalsiyum folinat, ana metabolik ürünü olan 5-CH3-THF’ye dönüşür. İndirgenmiş folatlann başlangıçtaki artışı, temelde 10 dakika sonra 1206 ng / mL’lik plazma konsantrasyonuna ulaşan 5-CHO-THF metabolitine (S. faecalis dozajıyla değerlendirilmiştir) bağlıdır. Daha sonra bu maddede belirgin azalmayla birlikte ilacın baskın formu olan aktif 5-CH3-THF metaboliti oluşur. 5-CH3-THF‘nin maksimum plazma konsantrasyonu 1,3 saat sonra 258 ng/mL olur. Plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altındaki alan L-kalsiyum folinat, D-kalsiyum folinat ve 5-CH3-THF için sırasıyla 28.4 ±3.5; 956 ± 97 ve 129±12 ng / dakikadır. Yüksek doz (200 mg / m²) L-kalsiyum folinat ve D-kalsiyum folinat için de benzer sonuçlar elde edilmiştir. 25 mg kalsiyum folinatın i.m. enjeksiyonundan 52 dakika sonra tetrahidrofolatlann maksimum plazma konsantrasyonu 436 ng / ml’dir. İntramüsküler uygulamadan 28 dakika sonra 5-CHO-THF’nin maksimum plazma konsantrasyonu 360 ng / mL’ye ve 1,5 saat sonra 5-CH3-THF’nin seviyesi indirgenmiş folat değerlerinin % 50’ sine çıkar. 5-CH3-THF’nin 2,8 saat sonraki maksimum plazma konsantrasyonu 226 ng / mL’dir. ASC ve indirgenmiş folatlann (5-CH3-THF ve 5-CHO-THF) i.m. ve i.v. uygulamaları arasında, plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi açısından anlamlı bir farklılık gözlenmemiştir.

Eliminasvon:

Aktif L-formunun eliminasyon yanlanma ömrü 32 - 35 dakika ve D-formunun 352-485 dakikadır. Aktif metabolitlerin toplam terminal yanlanma ömrü yaklaşık 6 saat kadardır (intramüsküler ve intravenöz uygulamada).

Böbreklerden 5- ve 10- CHO-THF olarak atılır, i.v. dozun %83’ü 24 saatlik idrarda saptanabilir, i.v. dozun % 31 ’i 5-CH3-THF olarak atılır, %5-8’i dışkı ile atılır.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.

5.3.Klinik öncesi gfivenlilik verileri

Bu Kısa Ürün Bilgisi’nin diğer bölümlerinde yer alan bilgiler haricinde klinik güvenlilik açısından anlamlı kabul edilebilecek klinik öncesi bilgi bulunmamaktadır.