5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu : Sitostatik ajan

Kapesitabin, oral olarak uygulanan, tümörde aktive olan ve tümöre selektif sitotoksik bir ajan olarak tasarlanan bir fluoropirimidin karbamat türevidir.

Kapesitabin in viiro olarak non-sitotoksiktir. Fakat in vivo sitotoksik ntolekül 5-fluorourasile (5-FU) dönüşür, bu madde de daha sonra metabolize edilir.

5-FU oluşumu, tercihen tümör bölgesinde tümörle ilgili anjiyojenik fakt| fosforilaz (dThdPase) ile katalizlenir ve bu sayede, sağlıklı dokuların sist maruziyetini en aza indirir.

r timidin 5-FU

emik

Kapesitabinin 5-FU’ya ardışık enzimatik biyotransformasyonu, tümör dokuları içinde daha yüksek 5-FU konsantrasyonlarına yol açar. Kolorektal kanser hastalarına cral olarak kapesitabin uygulamasının ardından (N=8), kolorektal tümör dokusundaki 5-FU konsantrasyonunun oram komşu dokulardakine kıyasla 3.2 bulunmuştur (0.9 ile 8.0 aralığında). 5-FU konsantrasyon oranı tümörde, plazmaya karşılık 21.4 iken (3.9 ile 59.9 aralığında), sağlıklı dokularda plazmaya karşılık bu oran 8,9 bulunmuştur (3.4 ile 25.8 aralığında). Primer kolorektal tümördeki timidin fosforilaz aktivitesi, normal qir komşu dokununkinden 4 kez daha büyüktür.

Meme, mide, kolorektal, servikal ve yumurtalık kanseri gibi çeşitli insan tümörlerinde, ilgili normal dokulardakinden daha yüksek düzeyde timidin fosforilaz (5’-DFl|JR,u [5’-deoksi-5-fluoroüridin] 5-FU’ya çevirebilmektedir) bulunmaktadır.

Normal hücreler ve tümör hücreleri, 5-FU’yu 5-fluoro-2-deoksiüridin moıofosfata (FdUMP) ve 5-fluoroüridin trifosfata (FUTP) metabolize eder. Bu metabolitler, hücrenin iki farklı mekanizma tarafından zarar görmesine neden olur. İlk olarak FdUMP ve folat kofaktörü, N5-10-metilentetrahidrofoIat, kovalent olarak ternar kompleksi oluşturacak şekilde timidilat sentaza (TS) bağlanır. Bu bağlanma, urasilden timidilat oluşumunu engeller. Timidilat, DNA sentezi için gerekli olan timidin trifosfatın geı ekli bir prekürsörüdür; dolayısıyla bu maddenin eksikliği, hücre bölünmesini engelleyebilir. İkinci olarak, nükleer transkripsiyonel enzimler RNA sentezi sırasında üridin trifosftt (UTP) yerine, yanlışlıkla FUTP ile birleşebilir. Bu metabolik hata, RNA işlemi ve| protein sentezini engelleyebilir.

Klinik çalışmalar

Kolon ve kolorektal kanser Adjuvan kolon kanserinde kombinasyon terapisi Evre III (Dukes C) kolon kanseri hastalarında yürütülen bir çok merkezli, randomize, kontrollü faz 3 klinik çalışmadan elde edilen veriler, kapesitabinin oksaliplatin ile| (Kapesitabin+Oksaliplatin), kolon kanserli hastalarda adjuvan tedavi olarak kuf desteklemektedir (NO 16968 çalışması). Bu çalışmada, 944 hasta 24 hafta boj[

birlikte dnımım unca 3

haftalık döngüler halinde kapesitabin (2 hafta boyunca günde iki kez 1000 m|/m ve ardından 1 hafta dinlenme süresi) ile kombine olarak oksaliplatin (3 haftada bir 1. şünde 2 saatlik bir infiizyon olarak 130 mg/m2) tedavisine ve 942 hasta bolus 5-FU ve löuovorin tedavisine randomize edilmiştir. ITT (tedavi edilmesi amaçlanan) popülasyonda, ı primer analizde DFS bakımından, kapesitabin+oksaliplatin’in 5-FU/LV’ye göre anlamlıl olarak üstün olduğu gösterilmiştir (HR=0.80, % 95 GA^[0.69; 0.93]; p=0.0045). 3 yıllık DFS oranı kapesitabin+oksaliplatin için % 71 iken, 5-FU/LV için % 67 olmuştur. Sekonder sonlanım noktası olan rekürrenssiz sağkalımın (RFS) analizi, 0.78 risk oram ile (% 95 GA=[0.67; 0.92]; p=0.Q024) kapesitabin+oksaliplatine karşı 5-FU/LV için bu ısonuçlan desteklemektedir. Kapesitabin+oksaliplatin, 0.87 risk oranı ile (% 95 GA=[0.72; 1.05]; p=0.1486) üstün genel sağkalıma doğru bir eğilim, diğer bir deyişle, ölüm riskinde % 13 azalma göstermiştir.

5 yıllık sağkalım kapesitabin+oksaliplatin için % 78 iken 5-FU/LV için °/j 74’dür. Sağlanan etkinlik verisi OS için 59 aylık ve DFS için 57 aylık medyan gözlerr süresine dayanmaktadır.

Monoterapi - Metastatik kolorektal kanser Çok merkezli, randomize, kontrollü iki adet faz 3 klinik çalışmadan elde edil kapesitabinin metastatik kolorektal kanserinde, birinci basamak tedavi olarak k desteklemektedir (SOI4695; SOI4796). Bu çalışmalarda, 603 hasta kapesitabin i iki kez 2 hafta 1250 mg/m2 ve ardından 1 hafta dinlenme süresi şeklinde 3

n veriler lanımını e(günde haftalık

döngüler) ve 604 hasta da 5-FU ve lökovorin ile (Mayo rejimi: 20 mg/m lökovoıin i.v. ve ardından 425 mg/m2 i.v. bolus 5-FU, 1 ila 5. günlerde, her 28 günde bir) tedavi| edilmek üzere randomize edilmiştir.

Tümü randomize edilen popülasyon içinde, toplam hedef cevap oranlan (araştı maçının değerlendirmesi) % 25.7’ye (kapesitabin) karşılık % 16.7 (Mayo rejimi) bulunmuştur (p<0.0002). Progresyona kadar geçen medyan süre, 140 güne (kapesitabin) karlılık 144 gün (Mayo rejimi) olarak bulunmuştur. Medyan sağkalım, 392 güne (kapesitabin’

karşılık

391 gündür (Mayo rejimi).

Kombinasyon tedavisi - Birinci basamak kolorektal kanseri tedavisi Çok merkezli, randomize, kontrollü bir faz 3 klinik çalışmadan (NO 16966) eldfe edilen veriler, metastatik kolorektal kanserin birinci basamak tedavisinde, kape: ;itabinin oksaliplatin ve bevasizumab (BV) ile kombinasyon halinde kullanımını desteklen ıektedir. Çalışma iki bölüm içerir: Kapesitabin+oksaliplatin veya FOLFOX-4’ü içeren hastaların iki değişik tedavi grubuna randomize edildiği ilk iki kollu bölüm ve onu takip eden ’kapesitabin+oksaliplatin’ + plasebo (P), FOLFOX-4+P, ‘kapesitabin+oksaliplatin’ + BV, FOLFOX-4+BV’yi içeren dört farklı tedavi grubu ile 2x2 faktörlü bölüm. Bı tedavi rejimleri aşağıdaki tabloda Özetlenmiştir.

*EPP=seçilebilir hasta popülasyonu; **ITT=tedavi edilmesi amaçlanan popülasyon

Bir randomize, kontrollü faz III çalışmasından (CAIRO) elde edilen veriler, metastatik kolorektal kanserli hastaların birinci basamak tedavisi için irinotekan ile kombinasyonda 2 haftalığına 3 haftada bir 1000 mg/m2,lik bir başlangıç dozunda kapesitabinin kullanımını destekler. Etkinlik, toplam yanıt oranı (ORR), progresyonsuz sağkalım (Pİ S) ve OS bakımından, 5-FU, lökovorin ve irinotekanın (FOLFIRI) pivotal çalışmalar ,nda rapor edilenle benzerdi.

Çok merkezli, randomize, kontrollü bir faz II çalışmasının (AIO KRK 0604) analizinden elde edilen veriler, metastatik kolorektal kanserli hastaların birine tedavisi için irinotekan ve bevasizumab ile kombinasyonda 2 haftalığına 3 hafu mg/m2,lik bir başlangıç dozunda kapesitabinin kullanımını destekler, (kapesitabin+irinotekan) ve bevasizumab ile kombine edilmiş kapesitabin ile 115 hasta randomize edildi: kapesitabin (7 günlük bir dinlenme periyoduyla haftalığına günde iki defa 800 mg/m2), irinotekan (3 haftada bir 1. günde 30 d infüzyon olarak 200 mg/m2) ve bevasizumab (3 haftada bir 1. günde 30 ila 9(f bir infüzyon olarak 7.5 mg/kg); toplam 118 hasta, oksaliplatin artı bevas kombine edilmiş kapesitabin ile tedaviye randomize edildi: kapesitabin (7 dinlenme periyoduyla izlenen günde İki defa 1000 mg/m2), oksaliplatin (3 ha günde 2 saatlik bir infüzyon olarak 130 mg/m2), ve bevasizumab (3 haftada 30 ila 90 dakikalık bir infüzyon olarak 7.5 mg/m2). Tedavi edilmesi popülasyonda 6 ayda progresyonsuz sağkalım, % 74’e (kapesitabin+oksal bevasizumab) karşı % 80 (kapesitabin+irinotekan artı bevasizumab) idi. To oranı (tam yanıt artı kısmi yanıt), % 45’e (kapesitabin+oksaliplatin artı be karşı % 47 (kapesitabin+irinotekan artı bevasizumab) idi.

Dİr interim i basamak da bir 800 İrinotekan ;edavi için zlenen iki dkikalık bir dakikalık zumab ile günlük bir ada bir 1.

günde amaçlanan platin artı lam yanıt as i zumab)

bir

Kombinasyon Tedavisi - Kolorektal kanserin ikinci basamak tedavisi Çok merkezli, randomize, kontrollü bir faz III klinik çalışmadan (N016967) elde edilen veriler, metastatik kolorektal kanserin ikinci basamak tedavisinde, kapesitabinin oksaliplatin ile kombinasyon halinde kullanımını desteklemektedir. Bu çalışmada, önceden birinci basamak tedavisi olarak fluoropirimidin ile kombinasyon halinde irinotekan tedavi rej imi alan 627 metastatik kolorektal karsinon ılu hasta kapesitabin+oksaliplatin ya da FOLFOX-4 ile tedaviye randomize edilmiştir, kapesitabin+oksaliplatin ve FOLFOK^’ün (plasebo veya bevasizumab eklemesi

olmadan) dozlama takvimi için tablo 7’ye bakınız. Protokol Popülasyonu edilmesi amaçlanan popülasyonun progresyonsuz sağkalım der& kapesitabin+oksaliplatinin FOLFOX-4’den daha aşağı olmadığı kanıtlanmıştır tabloya bakınız). Progresyonsuz sağkalım sonuçlan OS sonuçlan ile aynıd edilmesi amaçlanan popülasyonda primer analizlerin zamanında ortalama izle idi; aynı zamanda izlemenin ilave bir 6 ayını takip eden analizlerden elde edilen aşağıdaki tabloya dahil edilmiştir.

ve tedavi çelerinde, (aşağıdaki İr, Tedavi e, 2.1 yıl veriler de,

n

Tablo 9 Primer analizler ve 6 aylık takip verileri için yeterlilik anahtar etkinlik (Protokol Popülasyonu, Çalışma NO 16967) (Uygun Protokol Popülasyonu ı edilmesi amaçlanan popülasyon)

sonuçları e Tedavi

PRİMER ANALİZ

Kapesitabin+Oksaliplatin (PPP*: N=251; ITT**: N=313)

FOLFOX-4 (PPP*: N = 252; ITT**:N=31

Popülasyon

Olaya Kadar Ortalama Zaman (Gün)

Risk (%95|GA)

•ram

Parametre: Progresyonsuz sağkalım

EPP

ITT

1.03 (0.İ 0.97 (0.I

154

144

168

146

1.24) i; 1.14)

Parametre: Genel sağkalım

EPP

ITT

388

363

1.07 (0.8 1.03 (0.

i; ı.3i) ; 1.23)

401

382

İLAVE 6 AYLIK İZLEME

Risk dram (%95 GA)

Popülasyon

Olaya Kadar Ortalama Zaman (Gün)

Parametre: Progresyonsuz sağkalım

EPP

ITT

1.04 (0.81; 1.24) 0.97(0.83; 1.14)

154

143

166

146

Parametre: Genel sağkalım

EPP

ITT

1.05 (0.81
1.02 (0.8ı

; 1.27) ; 1.2i)

393

363

402

382

*PPP=Uygun protokol popülasyonu; **ITT=tedavi edilmesi amaçlanan popülasyon

Birinci basamak (çalışma NO 16966; başlangıç 2-kollu kısım) ve ikinci (basamak tedavisinden (çalışma NO 16967) etkinlik verilerinin havuzlanmış bir analizi, şağımsız

çalışmalarda elde edildiği gibi, FOLFOX-4’e karşı kapesitabin+oksaliplatinin e sonuçlarını daha fazla desteklemektedir: 204 güne (FOLFOX-4; 500 hasta) k günlük (kapesitabin+oksaliplatin; 508 hasta) bir ortalama progresyonsuz sağk uygun protokol popülasyonda progresyonsuz sağkalım (risk oranı 1.00 [% 95 gG 1.14]). Sonuçlar, 478 güne (FOLFOX-4) karşı, 468 günlük (kapesitabin+oksalipl ortalama OS ile OS bakımından kapesitabin+oksaliplatinin FOLFOX-4’e olduğunu belirtmektedir (risk oranı 1.01 [% 95 GA: 0.87; 1.17]).

^eğerlik

şı, 193

lım ile 0.88; tin) bir eşdeğer

J

Kombinasyon tedavisi - Mide kanseri

Lokal ilerlemiş ya da metastatik mide kanserli hastalarla yapılan, çok randomize, kontrollü bir faz 3 klinik çalışmadan elde edilen veriler, kapesitabin ilerlemiş ya da metastatik mide kanserinde birinci basamak tedavi olarak kull

erkezli, n lokal anımmı

desteklemektedir. Bu çalışmada, 160 hasta, kapesitabin (günde iki kez 2 hafta 1000 mg/m2 ve ardından 7 günlük dinlenme süresi) ve sisplatin (her 3 haftada bir, 2 saatlik intravenöz infüzyon şeklinde 80 mg/m2) ile tedavi edilmek üzere randomize edilmiştir. Toplam 156 hasta 5-FU (her 3 haftada bir, 1. ve 5. günlerde sürekli infüzyon şeklinde, uünde 800 mg/m2) ve sisplatin (her 3 haftada bir, 1. günde 2 saatlik intravenöz infiizyon şdklinde, 80 mg/m2) ile tedavi edilmek üzere randomize edilmiştir. Çalışmanın pripter amacı karşılanmıştır, kapesitabinin sisplatin ile kombine kullanımında her analizindeki progresyonsuz sağkalım, en az 5-FU’nun sisplatin ile kullanımındaki kadardır. Sağkalım (OS) süresinin sonuçlan, progresyonsuz ^ağkalımın sonuçları ile benzerdir (Aşağıdaki tabloya bakınız).

Tablo 7 Yeterlilik analizleri için anahtar etkinlik sonuçları (Protokol Popülasyonu,

bir! protokol kombine

* Siklooksijenaz (Cox) orantılı modelde ayarsız tedavi etkisi

Kolorektal ve lokal ilerlemiş mide kanseri: meta analizi Altı klinik çalışmanın (çalışma SOI4695, AO 14796, M66001, NO 16966, Fİ 016967, M17032) bir meta analizi, gastrointestinal kanserin tek başına veya kombinasyon tedavilerinde kapesitabinin 5-FU’nun yerini alabileceğini desteklemiştir. Birleştirilmiş analizler kapesitabin içeren rejimler ile tedavi edilmiş 3097 hasta ve 5-FU taşıyan rejimler ile tedavi edilmiş 3074 hastayı içermektedir. Toplam sağ kalımda risk oranı 0.^4 (% 95 GA: 0.89;1.00) kapesitabin içeren tedavilerin, 5-FU içeren tedavilerden <j>lduğunu göstermiştir.

Kombinasyon tedavisi - Meme kanseri Çok merkezli, randomize, kontrollü bir faz 3 klinik çalışmadan elde edilen veriler, antrasiklin içeren, sitotoksik bir kemoterapinin başarısız olmasından sonra lokal lerlemiş veya metastatik meme kanseri bulunan hastaların tedavisi için kapesitabinin doselaksel ile birlikte kullanımını desteklemektedir. Bu çalışmada, 255 hasta kapesitabin (günde iki kez 2 hafta 1250 mg/m2 ve ardından 1 hafta dinlenme süresi) ve dosetaksel (her 3 haftada bir, 1 saatlik intravenöz infüzyon şeklinde 75 mg/m2) ile tedavi edilmek üzere raıdomize edilmiştir. Toplam 256 hasta tek başına dosetaksel (her 3 haftada bir 1 saatlik in|ravenöz infüzyon şeklinde 100 mg/m2) ile tedavi edilmek üzere randomize edilmiştir. Siığkahm, kapesitabin+dosetaksel kombinasyonu kolunda daha yüksektir (p=0.0126). |VIedyan sağkalım 442 güne (Kapesitabin+dosetaksel) karşılık 352 gün (tek başına dosetaksel) bulunmuştur. Tümü randomize edilen popülasyon içinde toplam hedef cevap (oranları (araştırmacının değerlendirmesi) % 41.6’ya (kapesitabin+dosetaksel) karşılık, % 29.7 (tek başına dosetaksel) bulunmuştur (p=0.0058). Hastalığın progresyonuna veya ölürre kadar geçen süre, kapesitabin+dosetaksel kombinasyonu kolunda daha yüksektir (p<0.0001).

Progresyona kadar geçen medyan süre 186 güne (kapesitabin+dosetaksel) karşılık 128 gün (tek başına dosetaksel) olarak bulunmuştur.

Monoterapi- Meme kanseri

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Oral uygulamadan sonra kapesitabin hızlı ve yaygın olarak emilir ve bunu 5’-fluorositidin (5’-DFCR) ve 5’-deoksi-5-fluoroüridin (5’DFUR) metabolitlerine dönüşüm izler. Gıda ile birlikte alınması kapesitabinin emilim hızını azalts DFUR’nin ve 5-FU’nun EAA’sına etkisi çok azdır. 14. günde yemekten so mg/m2 doz uygulandığında, kapesitabin, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU ve FBAL plazma konsantrasyonları (Cmaks, mg/mL cinsinden), sırasıyla 4.47, 3.05, 12.1

ieoksi-5-roğun bir da 5’-1250 in doruk 0.95 ve nsinden)

a

Ura

5.46 olmuştur. Doruk plazma konsantrasyonlarına ulaşma zamanı (Tmaks, saat c

1.50, 2.00, 2.00, 2.00 ve 3.34 dük. EAAO-sonsuz değerleri ise, pg.s/mL cinsinden 7.75

7.24, 24.6, 2.03 ve 36.3 olmuştur.

Dağılım:

Proteine bağlanma:

İn vitro insan plazma çalışmalarında, kapesitabin, 5’-DFCR, 5-DFUR ve 5-FU’nun başlıca albümin olmak üzere, plazma proteinlerine sırasıyla % 54, % 10, % 62 ye % 10 oranlarında bağlandıkları saptanmıştır.

Metabolizma:

Kapesitabin önce hepatik karboksilesteraz ile 5’-DFCR’ye metabolize olur; bu ml daha sonra, başlıca karaciğer ve tümör dokularında bulunan sitidin deamina^ DFUR’ye dönüştürülür.

e ise ile 5’-

’ase ile en aza

5-FU oluşumu, tercihen tümör bölgesinde, tümörle ilgili anjiyojenik faktör dThd meydana gelir ve bu sayede sağlıklı vücut dokularının sistemik 5-FU maruziyetinı indirir.

5-FU’nun plazmadaki EAA değeri, bir sonraki 5-FU i.v. bolusdan (600 mg/m2 ioz) sonra görülenden 6 ila 22 kez daha düşüktür. Kapesitabin metabolitleri, yalnızca 5-FlJ’ya ve 5-FU anabolitlerine dönüştükten sonra sitotoksik hale gelir (bkz. bölüm 5.2.).

5-FU, dihidropirimidin dehidrojenaz (DPD) aracılığıyla daha da katabolize edilerek, hız kısıtlayıcı bir şekilde inaktif metabolitleri olan dihidro-5-fluorourasil (FUH2)! 5-fluoro-üreidopropiyonik asit (FUPA) ve a-fluoro-p-alanine (FBAL) dönüşür.

Eliminasyon:

Eliminasyon yarı-ömrü (t/4 - saat cinsinden), kapesitabin, 5’-DFCR, 5’-DFUR 5-FU ve FBAL için sırasıyla 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 ve 3.23 olarak belirlenmiştir. Kapesitabinin farmakokinetiği 502 - 3514 mg/m2/gün doz aralığında değerlendirilmiştir. ![. ve 14. günlerde ölçülen kapesitabin parametreleri 5’-DFCR ve 5’-DFUR benzer buluninuştur. 5-

FU’nun EAA’nı, 14. günde % 30-35 daha yüksek bulunmuş, ancak sonrd göstermemiştir (22. gün). Terapötik dozlarda kapesitabinin ve metab farmakokinetiği, 5-FU dışında, dozla orantılıdır.

da artış Mitlerinin

Oral uygulamadan sonra kapesitabin metabolitleri esasen idrarla atılırlar. Ijygulanan kapesitabin dozu metabolitlerinin büyük kısmı (% 95.5) idrarda bulunur. Feçesle atılım minimaldir (% 2.6). İdrar ile atılan majör metabolit FBAL’dir ve uygulan ın dozun % 57’sini temsil eder. Alınan dozun % 3 civarı, idrarda değişmemiş ilşç olarak atılmaktadır.

Kombinasyon tedavisi:

Kapesitabinin gerek dosetaksel gerekse paklitaksel farmakokinetiği üzerindeki itkilerinin ve bu iki ilacın kapesitabinin farmakokinetiği üzerindeki etkilerinin değerlendirildiği faz I çalışmalarında, kapesitabinin dosetaksel ya da paklitaksel farmakokinetiği (Cmaks[ve EAA) üzerinde etkisinin olmadığı ve dosetaksel ya da paklitakselin de 5’-DFUR (kapesitabinin en önemli metaboliti) farmakokinetiği üzerinde etkisinin bulunmadığı gösterilmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Kolorektal kanserli 505 hasta üzerinde, günde iki kez 1250 mg/m2 dozda kapesitabin tedavisi sonrası yapılan bir popülasyon farmakokinetiği analizinde, cinsiyet, başlangıç döneminde karaciğer metastazlarının olması ya da olmaması, Kamofsky Performans Statüsü, total bilirubin, serum albümini, AST ve ALT’nin, 5’-DFUR, 5-FU vje FBAL farmakokinetikleri üzerinde istatistik anlamlılık taşıyan bir etkisi bulunmadığı ortaya çıkmıştır.

Karaciğer metastazları nedeniyle karaciğer yetmezliği olan hastalar:

Karaciğer metastazları nedeniyle hafif ile orta derecede karaciğer yetmezliği ola|ı kanser hastalarında, kapesitabinin biyoaktivasyonu ve farmakokinetikleri üzerinde klini anlamlı bir etki gözlenmemiştir (bkz. bölüm 4.2.). Ağır karaciğer yetmez] hastalara yönelik farmakokinetik veriler bulunmamaktadır.

açıdan iği olan

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Hafif - ağır böbrek yetmezliği olan kanser hastalan üzerinde yapılan bir farm ıkokinetik çalışmaya göre, kreatinin klerensinin bozunmamış ilaç ve 5-FU farmakokinetiği üzerinde etkisi olduğuna yönelik veri bulunmamaktadır, Kreatinin klerensinin 5’-DFUR ve FBAL’nin sistemik maruziyetini etkilediği bulunmuştur (kreatinin klerensi % 50 azaldığında 5’-DFUR ve FBAL’nin, EAA değerlerinde sırasıyla % 35 ve % .14 artış). FBAL antiproliferatif etkisi olmayan bir metabolittir. 5’-DFUR, 5-FU’nün direkt öncüsüdür (bkz. bölüm 4.2.).

Yaşlılar:

Geniş bir yaş aralığındaki (27 ile 86 yaş) hastaları kapsayan ve 65 yaş ve üzerihdeki 234 hastayı içeren (% 46) bir popülasyon farmakokinetiği analizinde, yaşın 5’-DFUf. ve 5-FU farmakokinetiği üzerinde etkisi bulunmamıştır. FBAL’nin EAA değeri yaşlı birlikte artmıştır (yaşta % 20’lik bir artış, FBAL’ın EAA’nmda %15’lik artış ile sonuç anır). Bu artışın, böbrek fonksiyonlarındaki değişime bağlı olması olasıdır (bkz. bölüm 4.2, ve 5.2.).

Irk: i

Beyaz ırktan 455 hasta (% 90.1), siyah ırktan 22 hasta (% 4.4) ve diğer ırk veyi etnikten 22 hasta ile yapılan popülasyon farmakokinetiği analizlerinde, siyah ırk hastalarındaki

Kapesitabin

olmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Geçerli değil.