Naproksen sodyum ve diğer nonsteroid antienflamatuarlar propranolol ve diğer betablokerlerin antihipertensif etkisini azaltır. Probenesid, Naproksen sodyumla birlikte verilirse Naproksen sodyumun yarılanma ömrü belirgin olarak artar. Methotreksat ile birlikte kullanılırsa methotreksat’ın toksisitesini arttırabilir. Naproksen sodyum ve Naproksen aynı anda kullanılmamalıdır. Zira her iki ilaç da plazmada Naproksen anyonu olarak dolaşırlar. Naproksen sodyum; hidantoin, sülfonamidler, sülfonilüreler gibi ilaçların etkilerini arttırabileceğinden doz ayarlaması yapılmalıdır.