Uyarılar

KETAP demansa bağlı psikoz tedavisinde onaylı değildir. Konvansiyonel ve atipik antipsikotik ilaçlar, demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastaların tedavisindekullanıldığında ölüm riskinde artışa neden olmaktadır.

Atipik antipsikotik ilaçların meta analizinde, demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastaların ölüm riskinde plasebo ile kıyasla artış olduğu raporlanmıştır. Bununla birlikte aynı hasta

popülasyonundaki ((n=710); ortalama yaş:83, aralık 56-99 yaş), iki adet 10 haftalık plasebo kontrollü KETAP çalışmasında, KETAP ile tedavi edilen hastalarda mortalitegörülme sıklığı %5.5 iken plasebo grubunda % 3.2 olmuştur. Bu çalışmalarda çeşitlisebeplerden dolayı ölen hastalar, bu hasta popülasyonundaki beklentiler ile uyumlulukgöstermişlerdir. Bu veriler demanslı yaşlı hastaların ölümü ile KETAP tedavisi arasındasebepsel bir ilişki oluşturmamaktadır.

Antidepresan ilaçların çocuklar ve 24 yaşına kadar olan gençlerdeki kullanımlarının intihar düşünce ya da davranışlarını artırma olasılığıbulunmaktadır. Bu nedenle, özellikle tedavinin başlangıcı veya ilk aylarında ilaçdozunun artırılma/azaltılma ya da kesilme dönemlerinde hastanın gösterebileceğihuzursuzluk, aşırı hareketlilik gibi beklenmedik davranış değişiklikleri ya daintihar olasılığı gibi nedenlerle hastanın gerek ailesi gerekse tedavi edicilerleyakinen izlenmesi gereklidir._

İntihar / intihar düşüncesi veya klinik kötüleşme:

Depresyon, intihar düşüncesi, kendine zarar verme ve intihar (intihar ile ilgili olaylar) riskinin artması ile ilişkilendirilmektedir. Bu risk anlamlı remisyon oluşana kadar devameder. Düzelme tedavinin ilk birkaç haftasında veya daha sonrasında olmayabileceğinden,düzelme görülene kadar hastalar yakından takip edilmelidir. İntihar riskinin iyileşmeninerken evrelerinde artabileceği genel bir klinik deneyimdir.

Bipolar bozuklukta majör depresif ataklan olan hastalarla yapılan klinik çalışmalarda, ketiapin ile tedavi edilen 25 yaş altı genç yetişkinlerde plasebo ile tedavi edilenler ilekıyaslandığında intihar ile ilgili olaylar riskinde artış gözlenmiştir (sırasıyla %3.0 ve %0).

Buna ek olarak, tedavi edilen hastalık için bilinen risk faktörlerinden dolayı, doktorlar ketiapin tedavisinin aniden kesilmesi sonrasında intiharla ilgili olaylar konusunda olasıriskleri değerlendirmelidir.

Somnolans: Ketiapin tedavisi sedasyon gibi somnolans ve ilgili semptomlarla ilişkilendirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Bipolar depresyonlu hastaların tedavisi için yapılanklinik çalışmalarda, başlangıç genellikle tedavinin ilk 3 gününde olur ve baskın olarak hafifila orta yoğunluktadır. Şiddetli yoğunlukta somnolans deneyimleyen bipolar depresyonhastaları, somnolansın başlangıcından itibaren minimum 2 hafta veya semptomlar iyileşenekadar daha sık temasa gerek duyabilir ya da tedavinin kesilmesinin değerlendirilmesigerekebilir.

Kardiyovasküler:

Ketiapin; bilinen kardiyovasküler, serebrovasküler hastalığı veya hipotansiyona zemin hazırlayan diğer koşullarda olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Ketiapin; özelliklebaşlangıç doz titrasyon döneminde olmak üzere ortostatik hipotansiyona nedenolabildiğinden böyle bir durum karşısında dozun azaltılması ya da doz titrasyonunun dahayavaş yapılması düşünülmelidir. Kardiyovasküler hastalığı olanlarda (MI, iskemik kalphastalığı, kalp yetmezliği veya kalp iletim bozuklukları) düşük titrasyon ile tedavidüşünülmelidir.

Konvülsiyonlar:

Kontrollü klinik çalışmalarda konvülsiyon insidansı bakımından ketiapin ile plasebo verilen hastalar arasında hiçbir fark görülmemiştir. Diğer antipsikotiklerde olduğu gibi,konvülsiyon anamnezi olan hastaların tedavisinde dikkatli olunması önerilmektedir (Bkz.Bölüm 4.8).

Ekstrapiramidal Semptomlar:

Plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, bipolar bozukluğa eşlik eden majör depresif atakları olan hastalarda, plasebo ile karşılaştırıldığında ketiapin ekstrapiramidal semptomlarda(EPS) artış ile ilişkilendirilmiştir.

Majör depresif bozukluğu olan hastalarda yapılan, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda ketiapin kullanan hastalardaki ekstrapiramidal semptom insidansı, plasebo verilenhastalardakinden daha yüksek bulunmuştur (tüm endikasyonlarda gözlenen ekstrapiramidalsemptom sıklığı için bkz. Bölüm 4.8).

Tardif diskinezi:

Tardif diskinezi belirtileri ve semptomları gelişirse, ketiapin dozunun azaltılması veya kullanımına son verilmesi düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.8).

Nöroleptik Malign Sendrom:

Nöroleptik Malign Sendromun, ketiapin dahil antipsikotik ilaç tedavisine eşlik edebildiği bilinmektedir (Bkz. Bölüm 4.8). Hipertermi, mental durum değişikliği, kas rijiditesi,otonom instabilite ve kreatinin fosfokinaz düzeylerinin yükselmesi gibi, bu sendroma aitklinik belirtiler gelişirse, ketiapin tedavisi durdurulmalı ve gereken tıbbi tedaviuygulanmalıdır.

Ciddi nötropeni:

Ketiapin klinik çalışmalarında ciddi nötropeni (<0,5 x 10⁹/L) nadiren rapor edilmiştir. Ciddi nötropeni vakalarının birçoğu ketiapin ile tedaviye başlanmasından sonraki ilk birkaçay içinde gelişmiştir. Doz ile belirgin bir ilişki yoktur. Pazarlama sonrası deneyimlerde,ketiapin tedavisinin kesilmesini takiben lökopeni ve/veya nötropeni düzelmiştir. Olasınötropeni risk faktörleri, önceden mevcut düşük lökosit sayımı (WBC) ve ilaçla indüklenennötropeniyi kapsamaktadır. Nötrofıl sayımı <1,0 x 10⁹/L olan hastalarda ketiapin tedavisikesilmelidir. Bu hastalar enfeksiyon belirti ve semptomları açısından değerlendirilmeli venötrofıl sayımı takip edilmelidir ( 1,5 x 10⁹/L’yi aşana kadar) (Bkz. Bölüm 5.1)

Venöz tromboembolizm:

Antipsikotik ilaçların kullanımları sırasında venöz tromboembolizm (VTE) vakaları raporlanmıştır. Antipsikotikler ile tedavi edilen hastaların çoğu kez VTE için risk faktörleritaşımalarından ötürü, ketiapin ile tedavi öncesinde ve sırasında VTE için olası tüm riskfaktörleri belirlenmeli ve gerekli önlemler alınmalıdır.

Hiperglisemi:

Ketiapin tedavisi sırasında hiperglisemi geliştiği veya mevcut diyabetin şiddetlendiği bildirilmiştir. Diyabet hastalarının ve diabetes mellitus gelişme risk faktörleri bulunanhastaların, klinikte uygun şekilde izlenmesi önerilir (Bkz.Bölüm 4.8 İstenmeyen Etkiler).

Hipotiroidizm:

Ketiapin ile yürütülen klinik çalışmalarda, ketiapin verilen hastaların % 0.5’ine (4/806) karşı, plasebo verilen %0 (0/262) hastada serbest tiroksin azalması ve %2.7 (21/786)ketiapin kullanılan hastaya karşı, plasebo verilen %1.2 (3/256) hastada TSH artışıgörülmesine rağmen hiçbir hastada klinik olarak önemli olan tiroksin azalması veya TSHartışı birlikte görülmemiştir. Hiçbir hastada hipotiroidizm reaksiyonu yoktur.

Ketiapin ile yapılan klinik çalışmalar, terapötik doz aralığının üst ucundaki dozlarda toplam ve serbest tiroksin (T4) düzeylerinde doza bağlı olarak yaklaşık %20’lik bir düşüşolduğunu, bu etkinin tedavinin ilk 2 ila 4 haftasında en yüksek düzeyde seyrettiğini ve dahauzun süreli tedavide herhangi bir adaptasyon veya progresyon olmaksızın devam ettiğinigöstermiştir. Genel olarak bu değişiklikler klinik olarak anlamlı olmayıp hastalarınçoğunda TSH değişmemiş, TBG düzeyleri etkilenmemiştir. Neredeyse tüm vakalarda,tedavinin süresine bakılmaksızın toplam ve serbest T4 düzeyleri tedavinin kesilmesiylebirlikte tedavi öncesi düzeylere dönmüştür. Ketiapin alan hastaların yaklaşık % 0.4’ü(12/2791) monoterapi çalışmaları sırasında TSH’de artış yaşamıştır. TSH artışı görülenhastaların altısında tiroid replasman tedavisi gerekmiştir.

Disfaji:

Antipsikotik ilaç kullanımı sırasında özofageal dismotilite ve aspirasyon görülebilmektedir. Başta ilerlemiş Alzheimer hastalığı olanlar olmak üzere, yaşlı hastalarda aspirasyonpnömonisi sık karşılaşılan bir morbidite ve mortalite nedenidir.

Aspirasyon pnömonisi riski bulunan hastalarda ketiapin ve diğer antipsikotik ilaçlar dikkatli şekilde kullanılmalıdır.

Lipid düzeylerindeki yükselmeler:

Lipid düzeylerindeki yükselmeler, klinikle uyumlu olarak tedavi edilmelidir.

Metabolik Risk:

Klinik çalışmalarda gözlenen kiloda, kan şekeri (bakınız hiperglisemi) ve lipid değişiklikleri değerlendirildiğinde, hastaların (başlangıçta normal değerleri olanlar dahil)metabolik risk profillerinde kötüleşme olabileceği dikkate alınmalı ve klinikle uyumluolarak tedavi edilmelidir (Bakınız bölüm 4.8).

Pankreatit:

Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyim süresince pankreatit bildirilmiştir. Pazarlama sonrası raporlarda tüm vakalar risk faktörleri ile ilişkilendirilmezken, çoğuhastada pankreatitle ilişkili olabileceği bilinen, trigliserid düzeylerinde yükselme (Bkz.Bölüm 4.4 Lipidler), safra kesesi taşlan ve alkol tüketimi gibi faktörlerin olduğubelirlenmiştir.

Transaminaz düzeylerinde yükselmeler:

Serum transaminazlarında (başta ALT olmak üzere) asemptomatik, geçici ve geri dönüşümlü yükselmeler bildirilmiştir. Şizofreni çalışmalarında, 6 haftalık plasebokontrollü çalışmalara katılan tüm hastalarda transaminaz düzeylerinde normal referansaralığın üst sınırının 3 katından fazla artış görülen hasta oranı, ketiapin kullanan hastalardayaklaşık %1 iken plasebo grubunda %2 olmuştur.

Şizofreni çalışmalarında, 3-6 haftalık plasebo kontrollü veriler, transaminaz düzeylerinde normal referans aralığın üst sınırının 3 katından fazla artış görülen hasta oranı, ketiapinkullanan hastalarda yaklaşık %6 iken plasebo grubunda %1 olduğunu göstermektedir.Karaciğer enzim düzeylerindeki bu artışlar genelde tedavinin ilk 3 haftası içinde görülmüşve devam eden ketiapin tedavisi sırasında çalışma öncesi düzeylere hemen dönmüştür.

Katarakt:

Uzun süreli ketiapin tedavisi sırasında bazı hastalarda lens değişiklikleri gözlenmiş ancak nedensellik ilişkisi gösterilmemiştir.

Tedavinin başlangıcında, tedaviden kısa bir süre sonra ve her 6 ayda bir, katarakt oluşumunu tespit etmek üzere göz kontrollerinin yapılması önerilmektedir.

QT aralığının uzaması:

Klinik çalışmalarda ve Kısa Ürün Bilgisi’ne uygun olarak kullanıldığında ketiapin, mutlak QT aralığının devamlı uzun olması ile ilişkili değildir. Bununla birlikte doz aşımında (Bkz.Bölüm 4.9) QT uzaması gözlenmiştir. Diğer antipsikotiklerde de olduğu gibi ketiapin de,kalp hastalığı olanlar veya ailelerinde QT uzaması hikayesi olan hastalarda dikkatle reçeteedilmelidir. Ayrıca, özellikle yaşlı hastalarda, QTc aralığını uzattığı bilinen ilaçlarla venöroleptiklerle birlikte kullanımında, konjenital uzun QT sendromu olan hastalarda,konjestif kalp yetmezliğinde, kalp hipertrofısi, hipokalemi ve hipomagnesemide reçeteedildiğinde dikkatli olmak gerekir (Bkz. Bölüm 4.5).

Yoksunluk semptomları:

Ketiapin dahil antipsikotik ilaçların kullanılmasına aniden son verilmesine uykusuzluk, bulantı, baş ağrısı, diyare, kusma, sersemlik, aşırı duyarlılık gibi çekilme semptomlarınıneşlik edebildiği bildirilmiştir. Tedaviye yavaş yavaş son verilmesi önerilir (Bkz. Bölüm4.8).

Demansla-ilişkili psikozu olan, yaşlı hastalar:

Ketiapinin demansla-ilişkili psikoz tedavisinde kullanılması onaylı değildir.

Demansı olan hasta popülasyonlarında bazı atipik antipsikotiklerle yapılan, randomize, plasebo-kontrollü çalışmalarda serebrovasküler advers olay riskinin yaklaşık 3 kat arttığıgörülmüştür. Bu risk artışının mekanizması bilinmemektedir. Risk artış olasılığı, diğerantipsikotiklerde veya diğer hasta popülasyonlarında göz ardı edilemez. Ketiapin, inmerisk faktörleri olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Atipik antipsikotik ilaçlara ait bir meta-analizde, atipik antipsikotiklerin, demansla ilişkili psikozu olan yaşlı hastalarda, plaseboya kıyasla ölüm riskinde artışa neden olma olasılığıtaşıdığı rapor edilmiştir. Bununla birlikte aynı hasta popülasyonunda (n=710; ortalama yaş83, yaş aralığı 56 - 99) ketiapin kullanılarak yapılan, 10 haftalık, plasebo-kontrollü ikiçalışmada mortalite insidansı, ketiapinle tedavi edilen hastalarda %5.5, plasebo verilenhastalarda %3.2 olarak bildirilmiştir. Bu çalışmalara katılan hastalar, söz konusupopülasyonda beklenen nedenlerle ölmüştür. Bu veriler, demansı olan yaşlı hastalardaketiapin tedavisiyle mortalite arasında nedensel bir ilişki olduğunu göstermemektedir.

Çocuklarda ve adolesanlarda kullanımı (10 ila 17 yaş arası):

Yetişkin hastalarda tanımlanmış advers reaksiyonların hepsinin çocuklar ve adolesanlarda ketiapin ile yapılan klinik çalışmalarda gözlenmemesine karşın, yukarıda yetişkinler içinbelirtilenlerle aynı kullanım için özel uyarılar ve önlemler çocuklar için de dikkatealınmalıdır. İlaveten, kan basıncı ve tiroid fonksiyon testlerinde değişimler ve kilo veprolaktin düzeylerinde artışlar gözlenmiştir ve klinik açıdan uygun bir biçimdeyönetilmelidir (Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler kısmına bakınız).

Kilo artışı:

Ketiapin kullanan hastalarda, kilo artışı bildirilmiştir. Bu hastaların, antipsikotik kılavuzlarına uygun olarak klinik açıdan uygunluğu gözlemlenmeli ve yönetilmelidir.

Laktoz:

KETAP tabletler laktoz içerir. Galaktoz intoleransı, lapp laktoz yetmezliği veya glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu gibi nadir genetik problemli hastalar bu ilacı kullanmamalıdır.

Sodyum nişasta glikolat:

KETAP her dozunda 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum içerir. Ancak bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir olumsuz etki beklenmez.

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Santral sinir sistemi üzerindeki primer etkilerinden dolayı ketiapin zihinsel dikkatin gerekli olduğu aktivitelerde karışıklığa neden olabilir. Bu nedenle hastalara, bu konudaki bireyselyatkınlıkları bilininceye kadar, araç ya da makine kullanmamaları önerilmelidir.