5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antipsikotikler,Diazepinler, Oksazepinler, Tiazepinler ATC kodu : NO5AH04

Etki mekanizması:

Ketiapin çok sayıda nörotransmiter reseptörüyle etkileşime giren, atipik bir antipsikotiktir. Beyindeki serotonin (5HT2) reseptörlerindeki affınitesi, dopamin Dİ ve D2reseptörlerindekinden daha fazladır. Ketiapin ayrıca histaminerjik ve adrenerjik alfa-1reseptör affınitesi yüksek, adrenerjik alfa-2 ve 5HTıA reseptör affınitesi düşük olan birilaçtır ama kolinerjik müskarinik reseptör veya benzodiyazepin reseptörü affınitesi hemenhemen hiç yoktur. Ketiapin, koşullandırılmış sakınma gibi antipsikotik etki testlerindeaktiftir.

Farmakodinamik Etki:

Hayvanlar üzerinde yapılarak antipsikotiklerin ekstrapiramidal semptomlara yol açma eğiliminin tahmin edilmesini sağlayan çalışmaların sonuçları ketiapinin; dopamin D2reseptörlerini etkili bir şekilde bloke eden dozlarda, yalnızca hafif bir katalepsiye nedenolduğunu, kronik uygulamayı takiben motor fonksiyonda rolü olan A9 nigrostriataldopamin içeren nöronlardan çok, mezolimbik A10 dopaminerjik nöronlarındadepolarizasyon bloğunu oluşturduğunu ve nöroleptiklere karşı duyarlı hale getirilmişmaymunlardaki distoniye yol açma eğiliminin akut ve kronik uygulamada minimaldüzeyde olduğunu göstermiştir.

Klinik Etkililik:

Şizofreni:

Klinik çalışmalarda, ketiapinin şizofreninin hem pozitif hem de negatif semptomlarının tedavisinde etkili olduğu gösterilmiştir. Karşılaştırmalı klinik çalışmalarda, ketiapininklorpromazin ve haloperidol gibi standart antipsikotik ilaçlar kadar etkili olduğu ortayakonmuştur.

Bipolar Mani:

Klinik bir çalışmada bipolar mani hastalarındaki manik semptomların azaltılmasında 400 ila 800 mg/gün arasındaki dozlarda uygulanan ketiapin uzatılmış salım monoterapisininetkili olduğu izlenmiştir. Ketiapin uzatılmış salımın etkisi 4. Gün’de anlamlılığa ulaşmış veçalışmanın sonuna dek (3. hafta) korunmuştur.

Klinik çalışmalarda bipolar mani bozukluğu olan hastalardaki manik semptomların azaltılmasında ketiapinin monoterapi veya ek tedavi olarak etkili olduğu gösterilmiştir.Tedaviye yanıt veren hastalarda ketiapinin son haftadaki ortalama medyan dozu yaklaşık600 mg/gün olmuş ve yanıt verenlerin yaklaşık %85’i 400 ila 800 mg/gün doz aralığındayer almıştır.

Bipolar Depresyon:

Hızlı döngülü olan ve olmayan bipolar I ve bipolar II hastaları içeren bir klinik çalışmada 300 mg/gün dozundaki ketiapin uzatılmış salınım bipolar depresyon hastalarında etkiliolduğu gösterilmiş, MADRS total skorunun azaltılmasında ketiapin uzatılmış salımplaseboya üstün gelmiştir. Ketiapin uzatılmış salımın antidepresan etkisi 8. Gün’de (1.hafta) anlamlılığa ulaşmış ve çalışmaların sonuna dek (8. hafta) korunmuştur.

Hızlı döngülü olan ve olmayan bipolar I ve bipolar II hastaların yer aldığı iki klinik çalışmada, 300 ve 600 mg/gün dozlarındaki ketiapinin bipolar depresyon hastalarında etkiliolduğu gösterilmiş, ancak, kısa süreli tedavi süresince 600 mg ile herhangi bir ek faydagözlenmemiştir.

Her iki çalışmada da, MADRS total skorunun azaltılmasında ketiapin uzatılmış salım plaseboya üstün gelmiştir. Ketiapinin antidepresan etkisi 8. Gün’de (1. hafta) anlamlılığaulaşmış ve çalışmaların sonuna dek (8. hafta) korunmuştur. Uyku saatinde 300 veya 600mg ketiapin ile tedavi, bipolar depresyon hastalarında depresif semptomları ve anksiyetesemptomlarını azaltmıştır. Tedaviden kaynaklanan mani epizotlarının sayısı plaseboyakıyasla ketiapinin her iki dozunda da daha düşük olmuştur. Plasebo karşısında 300 mg dozgrubu ile, MADRS 10. maddesiyle ölçülen intiharla ilgili düşüncelerin azalmasında ve Q-LES-Q(SF) ile ölçülen genel yaşam kalitesi ve doyumla ilişkili çeşitli işlevsellikalanlarında istatistiksel açıdan anlamlı iyileşmeler görülmüştür.

Erişkin hastalarda ketiapin ile yapılan iki bipolar depresyon klinik çalışmasında antidepresan etkililiğin devamlılığı ortaya konmuştur. Bu çalışmalar 8 haftalık plasebokontrollü akut fazı takip eden en az 26 hafta olmakla birlikte 52 haftaya kadar sürenplasebo kontrollü devam fazını içermiştir. Hastaların devam fazına randomizeedilebilmeleri için akut faz sonunda stabil durumda olmaları şart koşulmuştur. Her ikiçalışmada da herhangi bir duygudurum olayının (depresif, mikst veya manik) rekürensinekadar geçen süre bakımından ketiapin plaseboya üstün gelmiştir. Birleştirilmişçalışmalardaki risk azalması %49 olmuştur. Plaseboya karşı ketiapin için mizaç olayı riski300 mg doz ile %41 oranında ve 600 mg doz ile %55 oranında azalmıştır.

Bipolar Bozukluğun İdame Tedavisinde Rekürensin Önlenmesi:

Rekürensin önlenmesine yönelik monoterapi tedavisinde ketiapinin etkililiği DSM-IV

Bipolar I Bozukluk kriterlerini karşılayan 1226 hastada yürütülen plasebo kontrollü 1 çalışmada ortaya konmuştur. Çalışmada en yakın zamandaki duygudurum epizodu psikotiközelliklerle veya psikotik özellikler olmaksızın manik, mikst veya depresif olan hastalaryer almıştır. Açık etiketli fazda hastaların randomize edilebilmeleri için ketiapin ileminimum 4 hafta süresince stabil olmaları şart koşulmuştur. Randomizasyon fazında,hastalar ketiapin (günde 300 ila 800 mg; ortalama günlük doz 546 mg) ile tedaviye devametmiş veya 104 haftaya kadar olan süreyle lityum ya da plasebo kullanmışlardır. Herhangibir mizaç olayının (manik, mikst, veya depresif) rekürensine kadar geçen süre olan primersonlanım noktası açısından ketiapin plaseboya üstün gelmiştir. Duygudurum, manik vedepresif olaylar için risk azalması sırasıyla %74, %73 ve %75 olmuştur.

Rekürensin önlenmesine yönelik kombinasyon tedavisinde ketiapinin etkililiği DSM-IV Bipolar I Bozukluk kriterlerini karşılayan 1326 hastada yürütülen plasebo kontrollü 2çalışmada ortaya konmuştur. Çalışmalarda en yakın zamandaki duygudurum epizodupsikotik özelliklerle veya psikotik özellikler olmaksızın manik, mikst veya depresif olanhastalar yer almıştır. Açık etiketli fazda hastaların randomize edilebilmeleri içinduygudurum stabilize edici bir ilaçla (lityum veya valproat) kombinasyon halindekiketiapin ile minimum 12 hafta süresince stabil olmaları şart koşulmuştur. Randomizasyonfazında, hastalar duygudurum stabilize edici bir ilaçla kombinasyon halinde ketiapin(günde 400 ila 800 mg; ortalama günlük doz 507 mg) ile tedaviye devam etmiş veya 104haftaya kadar olan süreyle duygudurum stabilize edici bir ilaçla kombinasyon halindeplasebo kullanmışlardır. Herhangi bir duygudurum olayının (manik, mikst veya depresif)rekürensine kadar geçen süre olan primer sonlanım noktası açısından ketiapin plaseboyaüstün gelmiştir. Duygudurum, manik ve depresif olaylar için risk azalması sırasıyla %70,%67 ve %74 olmuştur.

Klinik Güvenlilik:

İntihar/intihar düşüncesi veya klinik bozulma:

Tüm endikasyonlarda ve tüm yaştaki hastalarda yürütülen kısa dönemli plasebo-kontrollü klinik çalışmalarda, intiharla ilgili olayların görülme sıklığı, hem ketiapin (75/9238), hemde plasebo için (37/4745) %0,8’dir.

Şizofrenik hastalarda yürütülen çalışmalarda intiharla ilgili olayların görülme sıklığı, 18-24 yaş arası hastalarda ketiapin için %1,4 (3/212) ve plasebo için %1,6 (1/62), 25 yaş veüzerindeki hastalarda ketiapin için %0,8 (13/1663) ve plasebo için %1,1 (5/463) ve 18yaşın altındaki hastalarda ketiapin için %1,4 (2/147) ve plasebo için %1,3 (1/75) olarakbulunmuştur.

Bipolar mani tamlı hastalarda yürütülen çalışmalarda, intiharla ilgili olayların görülme sıklığı, 18- 24 yaş arası hastalarda hem ketiapin için (0/60) hem de plasebo için (0/58) % 0,yaşlan 25 yaş ve daha büyük olan hastalarda hem ketiapin için (6/496) hem de plasebo için(6/503) %1,2 ve 18 yaşın altındaki hastalarda ketiapin için % 1,0 (2/193) ve plasebo için%0 (0/90) olarak bulunmuştur (Bkz. Bölüm 4.4).

Bipolar depresif hastalarda yürütülen çalışmalarda, intiharla ilgili olayların görülme sıklığı, 18-24 yaş arası hastalarda ketiapin için %3,0 (7/233) ve plasebo için %0 (0/120), yaşları 25ve daha büyük olan hastalarda hem ketiapin (19/1616) hem de plasebo için (11/622) %1,8bulunmuştur. 18 yaşın altındaki bipolar depresif hastalarda yürütülmüş herhangi birçalışma yoktur.

Başlangıç nötrofıl sayımları >1.5x10⁹/L olan hastalardaki tüm kısa süreli, plasebo-kontrollü monoterapi çalışmalarında, en az bir <1.5xl0⁹/L nötrofıl sayımına sapma olayının insidansı, ketiapin uygulanan hastalarda %1.9 iken plasebo uygulananlarda %1.3olmuştur. <0.5- <1.0x10⁹ /L’ye sapma insidansı ketiapin uygulanan hastalar ile plasebouygulananlarda aynı olmuştur (%0.2). Başlangıç nötrofıl sayımları >1.5xl0⁹/L olanhastalardaki tüm klinik çalışmalarda (plasebo kontrollü, açık etiketli, aktif karşılaştırmatedavili) ketiapin uygulanan hastalarda en az bir <1.5xl0⁹/L nötrofıl sayımına sapmaolayının insidansı %2.9 iken aynı oran <0.5x10⁹/L değeri için %0.21 olmuştur.

Katarakt/lens bulanıklıkları

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Çocuklar ve adolesanlar (10 ila 17 yaş arası):

Bipolar Mani:

Çocuklarda ve adolesanlarda (10 ila 17 yaş arası) Bipolar I mani ile ilişkili akut manik nöbetlerin tedavisinde ketiapinin etkinliği, 3 haftalık çift-kör, plasebo kontrollü, çokmerkezli bir çalışmada gösterilmiştir. Manik nöbet için DSM-IV teşhis kriterini karşılayanhastalar randomize olarak 3 tedavi grubuna ayrılmıştır, bunlar: ketiapin 400 mg/gün(n=95), ketiapin 600 mg/gün (n=98) veya plasebo (n=91) şeklindedir. Çalışma ilacı 50mg/gün ile başlatılmış ve 2. günde 100 mg/güne yükseltilmiştir. Daha sonra doz, 100mg/gün artış kullanılarak günde 2 veya 3 kez verilen 400 veya 600 mg hedef doza titreedilmiştir. Primer etkinlik değişkeni, toplam YMRS skorunda başlangıçtan itibarengözlenen ortalama değişimdir.

Çalışma sonuçları, plasebo ile karşılaştırıldığında 400 mg/gün ve 600 mg/gün ketiapinin daha kuvvetli etkinliğini gösterir. 400 mg doz ile karşılaştırıldığında 600 mg dozun dahaetkin olduğu kanıtlanmamıştır.

Şizofreni:

Adolesanlarda (13 ila 17 yaş arası) şizofreni tedavisinde ketiapinin etkinliği, 6 haftalık çiftkör, plasebo kontrollü bir çalışmada gösterilmiştir. Şizofreni için DSM-IV teşhiskriterini karşılayan hastalar randomize olarak 3 tedavi grubuna ayrılmıştır, bunlar: ketiapin400 mg/gün (n=73), ketiapin 800 mg/gün (n=74) veya plasebo (n=75) şeklindedir. Çalışmailacı 50 mg/gün ile başlatılmış ve 2. günde 100 mg/güne yükseltilmiştir. Daha sonra doz,100 mg/gün artış kullanılarak günde 2 veya 3 kez verilen 400 veya 800 mg hedef doza titreedilmiştir. Primer etkinlik değişkeni, toplam Pozitif ve Negatif Sendrom Skalasındabaşlangıçtan itibaren gözlenen ortalama değişimdir.

Çalışma sonuçları, plasebo ile karşılaştırıldığında 400 mg/gün ve 800 mg/gün ketiapinin etkinliğini gösterir. 400 mg doz ile karşılaştırıldığında 800 mg dozun daha etkin olduğukanıtlanmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Ketiapin oral uygulamayı takiben iyi emilir ve yaygın olarak metabolize olur. Ketiapin yaklaşık %83 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Aktif metabolit olan norketiapininsabit düzeylerdeki maksimum molar konsantrasyonları, ketiapinin %35’i kadardır.

Emilim:

Ketiapin, oral kullanım sonrası iyi emilir. Ketiapin uzatılmış salım uygulandıktan yaklaşık 6 saat sonra ketiapin ve N-desalkil ketiapin pik plazma seviyelerine (tmax) ulaşılır.Ketiapinin aktif metaboliti olan N-desalkil ketiapinin sabit düzeylerdeki maksimal molarkonsantrasyonları, ketiapinin %35’i kadardır.

Ketiapin ve norketiapinin farmakokinetiği günde bir kez uygulanan 800 mg’a kadar dozlarda doğrusal ve doz ile orantılıdır. Günde bir defa kullanılan ketiapin uzatılmış salımile günde iki defa aynı günlük toplam dozda kullanılan çabuk salimli ketiapin (ketiapinfilm tablet) karşılaştırıldığında, Eğri Altındaki Alan (EAA) değeri eşit fakat sabit durumdamaksimal plazma konsantrasyonu (Cmax) %13 düşük bulunmuştur. Ketiapin uzatılmışsalım, ketiapin çabuk salimli tabletle (ketiapin film tablet) karşılaştırıldığında, norketiapinmetabolitin Eğri Altındaki Alan (EAA) değeri %18 düşüktür.

Besinlerin ketiapin biyoyararlanımı üzerindeki etkilerinin incelendiği bir çalışmada, yağ bakımından zengin bir yemeğin, ketiapin uzatılmış salım tabletlerin Cmax ve EAA (EğriAltındaki Alan) değerlerinde istatistik anlama sahip sırasıyla yaklaşık %50 ve %20oranında artışlara neden olduğu bildirilmiştir. Yüksek yağ içeren bir yemeğin formülasyonüzerindeki etkisinin daha büyük olabileceği göz ardı edilemez.

Buna karşılık az miktarda yağ içeren bir yemeğin, ketiapinin C_max ve EAA değerleri üzerinde anlamlı etki yapmadığı bulunmuştur. Ketiapin uzatılmış salımın günde bir defa açkamına alınması önerilmektedir.

Dağılım:

Ketiapin vücutta yaygın olarak dağılır, görünür dağılım hacmi 10±4 L/kg’dır.

Terapötik konsantrasyonlarda plazma proteinlerine %83 oranında bağlanır. İn vitro, ketiapin, varfarin veya benzodiazepinin insan serum albumine bağlanmasınıetkilememiştir. Bu bağlamda, ne varfarin ne de benzodiazepin ketiapinin bağlanmasınıetkilemiştir.

Bivotransformasvon:

Ketiapin yaygın olarak karaciğerden metabolize edilir ve radyoaktif olarak işaretlenmiş ketiapin verilmesinden sonra idrar veya dışkı ile değişmemiş olarak çıkan miktar anabileşiğin %5’inden daha azdır.

Ketiapinin sitokrom P450 aracılığıyla metabolize edilmesinden sorumlu başlıca enzimin CYP3A4 olduğu, in vitro araştırmalarda gösterilmiştir. Norketiapin oluşması veeliminasyonu esasen CYP3A4 enzimi tarafından gerçekleştirilir.

Ketiapinin ve norketiapin dahil birçok metabolitinin insan sitokrom P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ve 3A4 aktivitelerinin zayıf inhibitörleri olduğu in vitro olarak gösterilmiştir.İnsanlarda in vitro CYP inhibisyonu yalnızca, günde 300-800 mg arasında değişen ketiapindozlarına eşlik eden plazma konsantrasyonlarının 5-50 katıdaha yüksek

konsantrasyonlarda gerçekleşir. Bu in vitro sonuçlara göre ketiapinin diğer ilaçlarla birlikte verilmesinin, sitokrom P450 sistemi aracılığıyla metabolize edilen diğer ilaçlarınmetabolizmasını klinikte önem taşıyacak derecede inhibe etmesi olası değildir.Hayvanlarda yapılan çalışmalarda ketiapin, sitokrom P450 enzimlerinin indüksiyonunaneden olabileceği izlenimini vermiştir. Buna rağmen psikotik hastalarda yapılan, özel biretkileşim çalışmasında ketiapin uygulamasından sonra sitokrom P450 aktivitesinde hiçbiryükselme olmadığı bulunmuştur.

Eliminasvon:

Ketiapinin ve norketiapinin eliminasyon yarı-ömürleri, sırasıyla 7 ve 12 saattir. Radyoaktif olarak işaretlenmiş ilacın yaklaşık %73’ü idrarla ve %21 dışkıyla uzaklaştırılır. Toplamradyoaktivitenin %5’den daha az bir miktarını temsil eden ilaçla ilişkili madde isedeğişmeden vücuttan atılır.

Serbest ketiapinin ve insan plazmasındaki aktif metabolit olan norketiapinin ortalama molar doz fraksiyonunun %5’ten daha küçük bir bölümü, idrarla vücuttan atılır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum

Günde bir defa uygulanan 800 mg’a kadar dozlarda ketiapin ve norketiapin farmakokinetiği doğrusal ve doz orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

Ketiapinin erkeklerle kadınlar arasındaki farmakokinetiğinde fark yoktur.

Yaşlılar: (>65 yaş)

Yaşlılarda ortalama ketiapin klerensi yaşları 18 ile 65 yaş arasında olan yetişkinlere göre yaklaşık %30 ile 50 arasında azalmıştır.

Çocuklar ve adolesanlar (10 ila 17 yas arası):

Kararlı durumda ana bileşenin (ketiapin) farmakokinetiği çocuklarda ve adolesanlarda (10 ila 17 yaş arası) yetişkinlere benzerdir, fakat aktif metabolitin (norketiapin) EAA ve Cmaksdeğerleri sırasıyla %45 ve %31 olmak üzere çocuklarda ve adolesanlarda yetişkinlere göredaha yüksektir. Fakat ağırlığa göre ayarlandığında çocuklarda ve adolesanlarda anabileşenin EAA ve Cmaks değerleri yetişkinlere göre daha düşük iken, sırasıyla %41 ve %39,metabolitin (norketiapin) farmakokinetiği benzerdir (Bölüm 4.2 Pozoloji ve UygulamaŞekline bakınız).

Böbrek yetmezliği:

Ketiapinin ortalama plazma klerensi, şiddetli böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi <30 ml/dk /1,73 m²) olan hastalarda, yaklaşık %25 oranında azalmıştır ama bireysel klerensdeğerleri normal insanlardaki sınırlar arasındadır.

Karaciğer yetmezliği:

Bilinen karaciğer yetmezliği olan (stabil alkolik siroz) vakalarda ortalama plazma klerensi yaklaşık %25 azalmıştır. Ketiapin geniş olarak karaciğer tarafından metabolizeedildiğinden karaciğer bozukluğu olan kişilerde plazma seviyelerinde yükselme beklenir.Bu grup hastalarda doz ayarlaması gerekli olabilir (bkz. bölüm 4.2). Ciddi karaciğeryetmezliğinde kullanılmamalıdır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite çalışmaları:

Ketiapinin akut toksisitesi düşüktür. Sıçanlarda ve farelerde 500 mg/kg oral ya da 100 mg/kg intraperitoneal dozlar verilmesinden sonra, etkili bir nöroleptik için tipik bulgular vebu arada motor aktivite azalması, pitosis, righting refleksinin kaybolması, ağız çevresindesıvılar ve konvülsiyonlar görülmüştür.

Tekrarlanan doz toksisitesi çalışmaları:

Sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda yapılan çoğul-doz çalışmalarında ketiapin, antipsikotik bir ilacın merkez sinir sistemi üzerindeki beklenen etkilerine (düşük dozlardasedasyon; yüksek dozlarda tremor, konvülsiyonlar veya şiddetli halsizlik) neden olmuştur.

Ketiapinin veya metabolitlerinin bir dopamin D2 reseptör antagonisti aktivitesinden kaynaklanan hiperprolaktineminin görülme oranı, türden türe değişmişse de en belirginolarak sıçanlarda görülmüş ve 12 aylık bir çalışmada bununla bağlantılı olarak memehiperplazisi, hipofız ağırlığının artması, uterus ağırlığının azalması ve dişilerde büyümeninhızlanması gözlemlenmiştir.

Sıçanlarda, farelerde ve maymunlarda, hepatik enzim endüksiyonuyla bağlantılı olarak karaciğerde, reversibl morfolojik ve fonksiyonel etkilerle karşılaşılmıştır.

Sıçanlarda ve maymunlarda tiroid follikül hücresi hipertrofısi ve plazma tiroid hormonu düzeylerinde buna bağlı değişiklikler gözlemlenmiştir.

Özellikle tiroidde olmak üzere çeşitli dokularda ortaya çıkan pigmentasyona, herhangi bir morfolojik ya da fonksiyonel etki eşlik etmemiştir.

Köpeklerde kalp atım sayısı geçici olarak yükselmiş; ancak buna, herhangi bir kan basıncı değişikliği eşlik etmemiştir.

6 ay boyunca günde 100 mg/kg ketiapin verilen köpeklerdeki posterior trianguler katarakt gelişmesi, lensteki kolesterol biyosentezinin inhibisyonuyla bağdaşmaktadır. Günde 225mg/kg’a kadar çıkan dozlar verilen Cynomolgus maymununda ya da kemirgenlerdekatarakt gözlemlenmemiştir. Klinik çalışmalarda, ilaçla bağlantılı kornea opasiteleribildirilmemiştir (Bölüm 5.1. Farmakodinamik özelliklere bakınız).

Toksisite çalışmaların hiçbirinde nötrofıl azalması veya agranülositoz kanıtı görülmemiştir. Karsinojen etki çalışmaları:

Sıçanlara günde 0, 20,75 ve 250 mg/kg’lık dozlar verildiğinde dişi hayvanlardaki meme adenokarsinomu insidansı, uzun süreli hiperprolaktinemi nedeniyle bütün dozlarda artışgöstermiştir.

Günde 250 mg/kg dozlar verilen erkek sıçanlarda ve günde 250 ve 750 mg/kg ketiapin verilen erkek farelerde tiroid follikül hücreli selim adenoma insidansı; kemirgenlere özgüolan karaciğerdeki tiroksin klerensi artışıyla bağlantılı olarak yükselmiştir.

Üreme çalışmaları:

Sıçanlarda prolaktin düzeylerinin yükselmesiyle ilgili etkiler (erkek fertilitesinde sınırda azalma, yalancı gebelik, diestrus dönemlerinin uzaması, koit-öncesi aralığın uzaması vegebelik oranının düşmesi) görülmüştür ama bu, hormonal üreme kontrolünün türlerarasında farklı olması nedeniyle insanları doğrudan ilgilendiren bir durum değildir.Ketiapin teratojen etkiye sahip değildir.

Mutajen etki çalışmaları:

Ketiapin ile yapılan genetik toksisite çalışmaları, ürünün mutajen ya da klastojen etkide olmadığını göstermiştir.