5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antipsikotikler; Diazepinler, oksazepinler, tiazepinler ATC kodu: N05A H04Etki mekanizması:

Ketiapin çok sayıda nörotransmitter reseptörüyle etkileşime giren, atipik bir antipsikotiktir. Beyinde, serotonin (5HT₂)reseptörlerindeki affinitesi, dopamin D₁ve D₂

reseptörlerindekinden daha fazladır. Ketiapin ayrıca histaminerjik ve adrenerjik alfa-1 reseptör affinitesi yüksek, adrenerjik alfa-2 ve 5 H₁A reseptör affinitesi düşük olan bir ilaçtırama kolinerjik muskarinik reseptör veya benzodiyazepin reseptörü affinitesi hemen hemen hiçyoktur. Ketiapin, koşullandırılmış sakınma gibi antipsikotik etki testlerinde aktiftir.

Farmakodinamik etki:

Hayvanlar üzerinde yapılarak antipsikotiklerin ekstrapiramidal semptomlara yol açma eğiliminin tahmin edilmesini sağlayan çalışmaların sonuçları ketapinin; dopamin D2reseptörlerini etkili bir şekilde bloke eden dozlarda, yalnızca hafif bir katalepsiye nedenolduğunu, kronik uygulamayı takiben motor fonksiyonda rolü olan A9 nigrostiatal dopaminiçeren nöronlardan çok, mezolimbik A10 dopaminetjik nöronlarında depolarizasyon bloğunuoluşturduğunu ve nöroleptiklere karşı duyarlı hale getirilmiş maymunlardaki distoniye yolaçma eğiliminin akut ve kronik uygulamada minimal düzeyde olduğunu göstermiştir.

Şizofreni:

Klinik çalışmalarda ketiapinin şizofreninin hem pozitif hem de negatif semptomlarının tedavisinde etkili olduğu gösterilmiştir. Karşılaştırmalı klinik çalışmalarda, ketiapininklorpromazin ve haloperidol gibi standart antipsikotik ilaçlar kadar etkili olduğu ortayakonmuştur.

Bipolar mani:

Klinik bir çalışmada bipolar mani hastalarındaki manik semptomların azaltılmasında 400 ila 800 mg/gün arasındaki dozlarda uygulanan ketiapin XR monoterapisinin etkili olduğuizlenmiştir. Ketiapin XR’ın etkisi 4. Gün’de anlamlılığa ulaşmış ve çalışmanın sonuna dek (3.hafta) korunmuştur.

Klinik çalışmalarda bipolar mani bozukluğu olan hastalardaki manik semptomların azaltılmasında ketiapinin monoterapi veya ek tedavi olarak etkili olduğu gösterilmiştir.Tedaviye yanıt veren hastalarda ketiapinin son haftalardaki ortalama medyan dozu yaklaşık600 mg/gün olmuş ve yanıt verenlerin yaklaşık %85’i 400 ila 800 mg/gün doz aralığında yeralmıştır.

Bipolar depresyon:

Hızlı döngülü olan ve olmayan bipolar I ve bipolar II hastaları içeren bir klinik çalışmada 300 mg/gün dozundaki ketiapin XR’nin bipolar depresyon hastalannda etkili olduğu gösterilmiştir.MADRS total skorunun azaltılmasında ketiapin XR plaseboya üstün gelmiştir. KetiapinXR’nin antidepresan etkisi 8.günde (1.hafta) anlamlılığa ulaşmış ve çalışma sonuna dek (8.hafta) korunmuştur.

Hızlı döngülü olan ve olmayan bipolar I ve bipolar II hastaların yer aldığı iki klinik çalışmada, 300 ve 600 mg/gün dozlarındaki ketiapinin bipolar depresyon hastalarında etkiliolduğu gösterilmiş, ancak kısa süreli tedavi süresince 600 mg ile herhangi bir ek faydagözlenmemiştir.

Her iki çalışmada da, MADRS total skorunun azaltılmasında ketiapin XR plaseboya üstün gelmiştir. Ketiapinin antidepresan etkisi 8. günde (l. hafta) anlamlılığa ulaşmış ve çalışmalarınsonuna dek (8. hafta) korunmuştur. Uyku saatinde 300 veya 600 mg ketiapin ile tedavi,bipolar depresyon hastalarında depresif semptomları ve anksiyete semptomlarını azaltmıştır.Tedaviden kaynaklı mani epizotlarının sayısı plaseboya kıyasla ketiapinin her iki dozunda dadaha düşük olmuştur. Plasebo karşısında 300 mg doz grubu ile, MADRS 10. maddesiyleölçülen intiharla ilgili düşüncelerin azalmasında ve Q-LES-Q(SF) ile ölçülen genel yaşamkalitesi ve doyumla ilişkili çeşitli işlevsellik alanlarında istatistiksel açıdan anlamlıiyileşmeler görülmüştür.

Erişkin hastalarda ketiapin ile yapılan iki bipolar depresyon klinik çalışmasında antidepresan etkililiğin devamlılığı ortaya konmuştur. Bu çalışmalar 8 haftalık plasebo kontrollü akut fazıtakip eden en az 26 hafta olmakla birlikte 52 haftaya kadar süren plasebo kontrollü devamfazını içermiştir. Hastaların devam fazına randomize edilebilmeleri için akut faz sonundastabil durumda olmaları şart koşulmuştur. Her iki çalışmada da herhangi bir duygudurumolayının (depresif, mikst veya manik) rekürensine kadar geçen süre bakımından ketapinplasebeyo üstün gelmiştir. Birliştirilmiş çalışmalardaki risk azalması % 49 olmuştur.Plaseboya karşı ketiapin için duygudurum olayı riski 300 mg doz ile % 41 oranında ve 600mgdoz ile % 55 oranında azalmıştır.

Bipolar Bozukluğun İdame Tedavisinde Rekürensin Önlenmesi:

Rekürensin önlenmesine yönelik monotreapi tedavisinde ketiapinin etkililiği DSM-IV Bipolar 1 Bozukluk kriterlerini karşılayan 1226 hastada yürütülen plasebo kontrollü bir çalışmadaortaya konmuştur. Çalışmada en yakın zamandaki duygudurum epizodu psikotik özelliklerleveya psikotik özellikler olmaksızın manik, mikst veya depresif olan hastalar yer almıştır. Açıketiketli fazda hastaların randomize edilebilmeleri için ketiapin ile minimun 4 hafta süresincestabil olmaları şart koşulmuştur. Randomizasyon fazında, hastalar ketiapin (günde 300 ila800mg; ortalama günlük doz 546 mg) ile tedaviye devam etmiş veya 104 haftaya kadar olansüreyle lityum yada plasebo kullanmışlardır. Herhangi bir mizaç olayının (manik, mikst veyadepresif) rekürensine kadar geçen süre olan primer sonlanım noktası açısından ketiapinplaseboya üstün gelmiştir. Duygudurum, manik ve depresif olaylar için risk azalması sırasıyla%74, %73 ve %75 olmuştur.

Rekürensin önlenmesine yönelik kombinasyon tedavisinde ketiapinin etkililiği DSM-IV Bipolar I Bozukluk kriterini karşılayan 1326 hastada yürütülen plasebo kontrollü 2 çalışmadaortaya konmuştur. Çalışmalarda en yakın zamandaki duygudurum epizotu psikotiközelliklerle veya psikotik özellikler olmaksızın manik, mikst ve ya depresif olan hastalar yeralmıştır. Açık etiketli fazla hastaların randomize edilebilmeleri için duygudurum stabilizeedici bir ilaçla (lityum veya valporat) kombinasyon halindeki ketiapin ile minimum 12 haftasüresince stabil olmaları şart koşulmuştur. Randomizasyon fazında, hastalar duygudurumstabilize edici ilaçla kombinasyon halinde ketiapin (günde 400 ila 800 mg; ortala günlük doz507 mg) ile tedaviye devam etmiş veya 104 haftaya kadar olan süreyle duygudurum stabilizeedici bir ilaçla kombinasyon halinde plasebo kullanmışlardır. Herhangi bir duygudurumolayının (manik, mikst veya depresif) rekürensine kadar geçen süre olan primer sonlanımnoktası açısından ketiapin plaseboya üstün gelmiştir. Duygudurum, manik ve depresif olaylariçin risk azalması sırasıyla %70, %67 ve %74 olmuştur.

İntihar/intihar düşüncesi veya klinik bozulma:

Bütün endikasyonlar ve bütün yaştaki hastalarda yürütülen kısa dönemli plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, intiharla ilgili olayların görülme sıklığı, hem ketiapin (75/ 9238), hem deplasebo (37/4745) % 0,8’dir.

Şizofrenik hastalarda yürütülen çalışmalarda, intiharla ilgili olayların görülme sıklığı, 18-24 yaş arası hastalarda ketiapin için %1,4 (3/212) ve plasebo için %1,4 (1/62), 25 yaş veüzerindeki hastalarda ketiapin için %0,8 (13/1663) ve plasebo için %1,1 (5/463) ve 18 yaşınaltındaki hastalarda ketiapin için %1,4 (2/147) ve plasebo için %1,3 (1/75) olarakbulunmuştur.

Bipolar mani tanılı hastalarla yürütülen çalışmalarda intiharla ilgili olayların görülme sıklığı, 18-24 yaş arası hastalarda hem ketiapin (0/60) hem de plasebo için (0/58) %0, yaşları 25 yaşve daha büyük olan hastalarda hem ketiapin içib (6/496) hem de plasebo için (6/503) % 1,2 ve18 yaşın altındaki hastalarda ketiapin için %1,0 (2/193) ve plasebo için %0 (0/90) olarakbulunmuştur (Bkz. Bölüm 4.4.).

Bipolar depresif hastalarda yürütülen çalışmalarda, intiharla ilgili olayların görülme sıklığı, 18-24 yaş arası hastalarda ketiapin için % 3,0 (7/233) ve plasebo için % 0 (0/120), yaşları 25ve daha büyük olan hastalarda hem ketiapin (19/1616) hem de plasebo için (11/622) % 1,8bulunmuştur. 18 yaşın altındaki bipolar depresif hastalarda yürütülmüş herhangi bir çalışmayoktur.

Başlangıç nötrofil sasyımları >1.5x10⁹/L olan hastalardaki tüm kısa süreli, plasebo kontrollü monoterapi çalışmalarında, en az bir <1.5x10⁹/L nötrofil sayımına sapma olayının insidansı,ketiapin uygulanan hastalarda %1.9 iken plasebo uygulananlarda %1.3 olmuştur. >0.5-<1.0x10⁹/L’ye sapma insidansı ketiapin uygulanan hastalar ile plasebo uygulananlarda aynıolmuştur (%0.2). Başlangıç nötrofil sayımları >1.5x10⁹/L olan hastalardaki tüm klinikçalışmalarda (plasebo kontrollü açık etiketli aktif karşılaştırma tedavili) ketiapin uygulananhastalarda en az bir <1.5x10⁹/L nötrofil sayımına sapma olayının insidansı %2.9 iken aynıoran <0.5x10⁹/L değeri için %0.21 olmuştur.

Katarakt/lens bulanıklıkları:

Risperidona karşı ketiapinin kataraktojenik potansiyelini değerlendirmek için düzenlenmiş uzun süreli bir klinik çalışmada şizofrenili veya şizoafektif rahatsızlığı olan hastalarda, LOCSII Lens Bulanıklığı Sınıflandırma Sistemini lens bulanıklığı derecesi (LOCS II için nükleeropaklık, kortikal ve posterior subkapsüler standartlar) artışı 2 yıllık olay sıklığı açısından enaz 21 ay süresince tedavi edilen hastalarda 200-800 mg/gün dozlarda ketiapin, günde 2 ila 8mg dozda risperidon ile eşdeğerdir (Bkz. Bölüm 5.3 klinik öncesi güvenlik verileri)⁴.

Çocuklar ve adolesanlar (10 ila 17 yaş arası):

Bipolar mani:

Çocuklarda ve adolesanlarda (10 ila 17 yaş arası) Bipolar I mani ile ilişkili akut manik nöbetlerin tedavisinde ketiapinin etkinliği, 3 haftalık çift-kör, plasebo kontrollü, çok merkezlibir çalışmada gösterilmiştir. Manik nöbet için DSM-IV teşhis kriterini karşılayan hastalarrandomize olarak 3 tedavi grubuna ayrılmıştır, bunlar; ketiapin 400 mg/gün (n=95), ketiapin600 mg/gün (n=98) veya plasebo (n=91) şeklindedir. Çalışma ilacı 50 mg/gün ile başlatılmışve 2.günde 100 mg/güne yükseltilmiştir. Daha sonra doz, 100 mg/gün artış kullanılarak günde2 veya 3 kez verilen 400 veya 600 mg hedef doza titre edilmiştir. Primer etkinlik değişkenitoplam YMRS skorunda başlangıçtan itibaren gözlenen ortalama değişimdir.

Çalışma sonuçları plaseboyla karşılaştırıldığında 400 mg/gün ve 600 mg/gün ketiapinin daha kuvvetli etkinliğini gösterir. 400 mg doz ile karşılaştırıldığında 600 mg dozun daha etkinolduğu kanıtlanmamıştır.

Şizofreni:

Adolesanlarda (13 ila 17 yaş arası) şizofreni tedavisinde ketiapinin etkinliği 6 haftalık çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada gösterilmiştir. Şizofreni için DSM-IV teşhis kriterini karşılayan hastalar randomize olarak 3 tedavi grubuna ayrılmıştır, bunlar: ketiapin 400mg/gün (n=73), ketiapin 800 mg/gün (n= 74) veya plasebo (n=75) şeklindedir. Çalışma ilacı50 mg/gün ile başlatılmış ve 2.günde 100 mg/güne yükseltilmiştir. Daha sonra doz 100mg/gün artış kullanılarak günde 2 veya 3 kez verilen 400 veya 800 mg hedef doza titreedilmiştir. Primer etkinlik değişkeni toplam Pozitif ve Negatif Sendrom Skalasındabaşlangıçtan itibaren gözlenen ortalama değişimdir.

Çalışma sonuçları plasebo ile karşılaştırıldığında 400 mg/gün ve 800 mg/gün ketiapinin etkinliğini gösterir. 400 mg doz ile karşılaştırıldığında 800 mg dozun daha etkili olduğukanıtlanmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Ketiapin oral uygulamayı takiben iyi emilir ve yaygın olarak metabolize olur. Ketiapin yaklaşık %83 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Aktif metabolit olan norketiapinin sabitdüzeylerdeki maksimum molar konsantrasyonları, ketiapinin %35’i kadarır.

Emilim:

Ketiapin, oral kullanım sonrası iyi emilir.

Besinlerin ketiapin biyoyararlanımı üzerindeki etkilerinin incelendiği bir çalışmada, yağ bakımından zengin bir yemeğin ketiapinin C_max ve EAA (Eğri Altındaki Alan) değerlerindeistatik anlama sahip sırasıyla yaklaşık % 50 ve % 20 oranında artışlara neden olduğubildirilmiştir. Yüksek yağ içeren bir yemeğin formülasyon üzerindeki etkisinin daha büyükolabileceği göz ardı edilemez.

Buna karşılık az miktarda yağ içeren bir yemeğin, ketiapinin C_max ve EAA değerleri üzerinde anlamlı etki yapmadığı bulunmuştur.

Dağılım:

Ketiapin vücutta yaygın olarak dağılır, görünür dağılım hacmi 10± 4 L/kg’dır.

Terapötik konsantrasyonlarda plazma proteinlerine %83 oranında bağlanmaktadır. In vitro, ketiapin, varfarin veya benzodiazepinin insan serum albümine bağlanmasını etkilememiştir.Bu bağlamda, ne varfarin ne de benzodiazepin ketiapinin bağlanmasını etkilemiştir.

Biyotransformasyon:

Ketiapin yaygın olarak karaciğerden metabolize edilir ve radyoaktif olarak işaretlenmiş ketiapin verilmesinden sonra idrar veya dışkı ile değişmemiş olarak çıkan miktar ana bileşiği%5’inden daha azdır.

Ketiapinin sitokrom P450 aracılığıyla metabolize edilmesinden sorumlu başlıca enzimin CYP3A4 olduğu invitro araştırmalarda gösterilmiştir. Norketiapin oluşması ve eliminasyonuesasen CYP3A4 enzimi tarafından gerçekleştirilir.

Ketiapinin ve norketiapin dahil bir çok metabolitinin insan sitokrom P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ve 3A4 aktivitelerinin zayıf inhibitörleri olduğu in vitro olarak gösterilmiştir. İnsanlardain vitro CYP inhibisyonu yalnızca, günde 300-800 mg arasında değişen ketiapin dozlarınaeşlik eden plazma konsantrasyonlarının 5-50 katı daha yüksek konsantrasyonlarda gerçekleşir.Bu in vitro sonuçlara göre ketiapinin diğer ilaçlarla birlikte verilmesinin sitokrom P450sistemi aracılığıyla metabolize edilen diğer ilaçların metabolizmasını klinikte önem taşıyacakderecede inhibe etmesi olası değildir. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda ketiapin, sitokromP450 enzimlerinin indükasyonuna neden olabileceği izlenimini vermiştir. Buna rağmenpsikotik hastalarda yapılan, özel bir etkileşim çalışmasında ketiapin uygulamasından sonrasitokrom P450 aktivitesinde hiçbir yükselme olmadığı bulunmuştur.

Eliminasyon:

Ketiapinin ve norketiapinin eliminasyon yarı ömürleri sırasıyla 7 ve 12 saattir. Radyoaktif olarak işaretlenmiş ilacın yaklaşık %73’ü idrarla ve %21’i dışkıyla uzaklaştırılır. Toplamradyoaktivitenin %5’ten daha az bir miktarını temsil eden ilaçla ilişkili madde ise değişmedenvücuttan atılır.

Serbest ketiapinin ve insan plazmasındaki aktif metabolit olan norketiapinin ortalama molar doz fraksiyonunun %5’ten daha küçük bir bölümü idrarla vücuttan atılır.

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

Günde bir defa uygulanan 800 mg’a kadar dozlarda ketiapin ve norketiapin farmakokinetiği doğrusal ve doz orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet:

Ketiapinin erkeklerle kadınlar arasındaki farmakokinetiğinde fark yoktur.

Yaşlılar (> 65 yas):

Yaşlılarda ortalama ketiapinin klerensi, yaşları 18 ila 65 arasında olan yetişkinlere göre yaklaşık %30 ile 50 arasında azalmıştır.

Çocuklarda ve adolesanlarda (10 ile 17 yaş arası):

Kararlı durumda, ana bileşenin (ketiapin) farmakokinetiği çocuklarda ve adolesanlarda (10 ila 17 yaş arası) yetişkinlere benzerdir, fakat aktif metabolitin (norketiapin) EAA ve C_maxdeğerleri sırasıyla % 45 ve % 31 olmak üzere çocuklarda ve adolesanlarda yetişkinlere göredaha yüksektir. Fakat ağırlığa göre ayarlandığında çocuklarda ve adolesanlarda ana bileşeninEAA ve C_max değerleri yetişkinlere göre daha düşük iken, sırasıyla %41 ve %39 metabolitin(norketiapin) farmakokinetiği benzerdir (Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama şekline bakınız)

Böbrek yetmezliği:

Ketiapinin ortalama plazma klerensi şiddetli böbrek bozukluğu (kreatinin klerensi <30 ml/dk/1.73m ) olan hastalarda yaklaşık %25 oranında azalmıştır ama bireysel klerensdeğerleri, normal insanlardaki sınırlar arasındadır.

Karaciğer yetmezliği:

Bilinen karaciğer yetmezliği olan (stabil alkolik siroz) vakalarda ortalama plazma klerensi yaklaşık %25 azalmıştır. Ketiapin geniş olarak karaciğer tarafından metabolize edildiğindenkaraciğer bozukluğu olan kişilerde plazma seviyelerinde yükselme beklenir. Bu gruphastalarda doz ayarlaması gerekli olabilir. (Bkz. Bölüm 4.2). Ciddi karaciğer yetmezliğindekullanılmamalıdır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite çalışmaları:

Ketiapinin akut toksisitesi düşüktür. Sıçanlarda ve farelerde 500 mg/kg oral yada 100 mg/kg intraperitoneal dozlar verilmesinden sonra, etkili bir nöroleptik için tipik bulgular ve bu aradamotor aktivite azalması, pitozis, righting refleksinin kaybolması, ağız çevresinde sıvılar vekonvülsiyonlar görülmüştür.

Tekrarlanan doz toksisitesi çalışmaları:

Sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda yapılan çoklu doz çalışmalarında ketiapin, antipsikotik bir ilacın merkz sinir sistemi üzerindeki beklenen etkilerine (düşük dozlardasedasyon; yüksek dozlarda tremor, konvülsiyonlar veya şiddetli halsizlik) neden olmuştur.

Ketiapin ve metabolitlerinin bir dopamin D₂ reseptör antagonisti aktivitesinden kaynaklanan hiperprolaktineminin görülme oranı, türden türe değişmişsede en belirgin olarak sıçanlardagörülmüş ve 12 aylık bir çalışmada bununla bağlantılı olarak meme hiperplazisi, hipofizağırlığının artması, uterus ağırlığının azalması ve dişilerde büyümenin hızlanmasıgözlenmiştir.

Sıçanlarda, farelerde ve maymunlarda, hepatik enzim indüksiyonuyla bağlantılı olarak karaciğerde, reversibl morfolojik ve fonksiyonel etkilerle karşılaşılmıştır.

Sıçanlarda ve maymunlarda tiroid follikü hücresi hipertrofisi ve plazma tiroid hormon düzeylerinde buna bağlı değişiklikler gözlemlenmiştir.

Özellikle tiroidde olmak üzere çeşitli dokularda ortaya çıkan pigmentasyona, herhangi bir morfolojik ya da fonksiyonel etki eşlik etmemiştir.

Köpeklerde kalp atım sayısı geçici olarak yükselmiş; ancak buna herhangi bir kan basıncı değişikliği eşlik etmemiştir.

5.1. Farmakodinamik özellikler

i bakınız).

Toksisite çalışmalarının hiçbirinde nötrofil azalması veya agranülositoz kanıtı görülmemiştir. Karsinojen etki çalışmaları:

Sıçanlara günde 0, 20, 75 ve 250 mg/kg’lık dozlar verildiğinde dişi hayvanlardaki meme adenokarsinoma insidansı, uzun süreli hiperprolaktinemi nedeniyle bütün dozlarda artışgöstermiştir.

Günde 250 mg/kg dozlar verilen erkek sıçanda ve günde 250 ve 750 mg/kg ketiapin verilen erkek farelerde tiroid follikül hücreli selim adenoma insidansı; kemirgenlere özgü olankaraciğerdeki tiroksin klerensi artışıyla bağlantılı olarak yükselmiştir.

Üreme çalışmaları:

Sıçanlarda prolaktin düzeylerinin yükselmesiyle ilgili etkiler (erkek fertilitesinde sınırda azalma, yalancı gebelik, diestrus dönemlerinin uzaması, koit-öncesi aralığın uzaması vegebelik oranının düşmesi) görülmüştür ama bu, hormonel üreme kontrolünün türler arasındafarklı olması nedeniyle insanları doğrudan ilgilendiren bir durum değildir.

Ketiapin teratojen etkiye sahip değildir.

Mutejen etki çalışmaları:

Ketiapin ile yapılan genetik toksisite çalışmaları, ürünün mutejen yada klastojen etkide olmadığını olmadığını göstermiştir.