6.FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

- Hemodiyaliz uygulanmakta olan hastalar (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler),

- Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalar (bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler),

- Ciddi böbrek yetmezliği ya da orta dereceli karaciğer yetmezliği bulunan ve ketokonazolgibi güçlü bir CYP3A4 inhibitörü ile tedavi edilmekte olan (bkz. Bölüm 4.5 Diğer tıbbiürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri) hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Uzun QT sendromu/Torsades de Pointes’e neden olabilen ilaçlar ile birlikte kullanıldığında uzun QT sendromu veya Torsades de Pointes oluşma riskini artırabilir. Bu nedenle bu türilaçlarla birlikte kullanılmamalıdır.

KİNZY tedavisinden önce, sık idrar yapmanın diğer nedenleri (kalp yetmezliği ya da böbrek hastalığı) değerlendirilmelidir. İdrar yolu enfeksiyonu varsa, uygun bir antibakteriyel tedavibaşlatılmalıdır.

KİNZY, aşağıdaki durumların bulunduğu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır:

- Klinik açıdan önemli, mesane dışa akış obstrüksiyonuna bağlı üriner retansiyon riski,

- Gastro-intestinal obstrüktif bozukluklar,

- Gastro-intestinal motilitede azalma riski,

- Ciddi böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <30 ml/dakika; bkz. Bölüm 5.2Farmakokinetik özellikler ve Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli) (bu hastalar için doz5 mg’ı aşmamalıdır),

- Orta dereceli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh skoru 7-9; bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetiközellikler ve Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli) (bu hastalar için doz 5 mg’ıaşmamalıdır),

- Ketokonazol gibi güçlü bir CYP3A4 inhibitörü ile eşzamanlı kullanımı (bkz. Bölüm 5.2Farmakokinetik özellikler ve Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli),

- Hiatus hernisi/gastro-özefagal reflü ve/veya birlikte özofajite neden olabilen ya daözofajiti alevlendirebilen ilaçların (bifosfonatlar gibi) eş zamanlı kullanımı,

- Otonom nöropati.

Aşırı detrusor aktivitesi için nörojenik bir sebep bulunan hastalardaki güvenliği ve etkinliği henüz belirlenmemiştir.

Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

KİNZY’nin maksimum etkisi en erken 4 hafta sonra saptanabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Farmakolojik etkileşmeler:

Antikolinerjik özellikleri olan diğer tıbbi ürünlerle birlikte uygulanması, daha belirgin terapötik etkilere ve istenmeyen etkilere yol açabilir. KİNZY tedavisinin tamamlanmasınınardından, bir başka antikolinerjik tedaviye başlamadan önce, yaklaşık bir haftalık bir araverilmesi sağlanmalıdır. Kolinerjik reseptör agonistlerinin birlikte uygulanması, solifenasininterapötik etkisini azaltabilir.

Solifenasin, metoklopramid ve sisaprid gibi gastro-intestinal sistem motilitesini uyaran tıbbi ürünlerin etkisini azaltabilir.

Farmakokinetik etkileşmeler:

İn vitro araştırmalarda, terapötik konsantrasyonlarda uygulanan solifenasinin insan karaciğer mikrozomları kaynaklı CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 ya da 3A4’ü inhibe etmediğigösterilmiştir. Bu nedenle, solifenasinin bu CYP enzimleri tarafından metabolize edilenilaçların klerensini değiştirme olasılığı bulunmamaktadır.

Diğer tıbbi ürünlerin solifenasinin farmakokinetiği üzerindeki etkisi:

Solifenasin, CYP3A4 tarafından metabolize edilir. Güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol (200 mg/gün) ile eşzamanlı uygulanması, solifenasinin AUC değerinde iki katartışa yol açarken, 400 mg/gün dozundaki ketokonazol ile eşzamanlı uygulama solifenasininAUC değerinde 3 kat artışla sonuçlanmıştır. Bu nedenle, ketokonazol ya da diğer güçlüCYP3A4 inhibitörlerinin (örneğin; ritonavir, nelfinavir, itrakonazol) terapötik dozları ileeşzamanlı olarak kullanıldığında, maksimum KİNZY dozu 5 mg olarak sınırlandırılmalıdır(bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Daha yüksek afiniteli CYP3A4 substratlarının solifenasin üzerindeki etkisine ek olarak, enzim indüksiyonunun solifenasinin ve metabolitlerinin farmakokinetiği üzerindeki etkileriaraştırılmamıştır. Solifenasin CYP3A4 tarafından metabolize edildiğinden, daha yüksekafiniteli diğer CYP3A4 substratları (örneğin; verapamil, diltiazem) ve CYP3A4indükleyicileri (örneğin; rifampisin, fenitoin, karbamazepin) ile farmakokinetik etkileşimlerinolması mümkündür.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Ciddi böbrek yetmezliği ya da orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, solifenasin ve güçlü bir CYP3A4 inhibitörü ile eşzamanlı tedavi uygulanması kontrendikedir.

Solifenasinin diğer tıbbi ürünlerin farmakokinetiği üzerindeki etkisi

Oral Kontraseptifler:

KİNZY alımı ile solifenasin ve kombine oral kontraseptifler (etinil östradiol/levonorgestrel) arasında herhangi bir farmakokinetik etkileşim görülmemiştir.

Varfarin:

KİNZY kullanımının A-varfarin ya da Yvarfarinin farmakokinetiğini veya bunların protrombin zamanı üzerindeki etkisini değiştirmediği saptanmıştır.

Digoksin:

KİNZY kullanımının digoksin farmakokinetiği üzerinde hiçbir etki göstermediği saptanmıştır. Pediyatrik popülasyon:

Çocuklardaki güvenliği ve etkinliği henüz tam olarak belirlenmemiştir. Bu nedenle, KİNZY çocuklarda kullanılmamalıdır.

4.6. Gebelik ve laktasyonGenel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir. İnsanlarayönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Gebelik dönemi

Solifenasin kullanırken gebe kalan kadınlardan elde edilen herhangi bir klinik veri mevcut değildir. Hayvanlarda yapılan araştırmalarda solifenasinin fertilite, embriyonal/fötal gelişimya da doğurma üzerinde direkt zararlı etkileri olmadığı gösterilmiştir (bkz. Bölüm 5.3 Kliniköncesi güvenlilik verileri). İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir. Gebe kadınlarareçete edildiğinde dikkatli davranılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Solifenasinin insan sütüne geçmesine ilişkin herhangi bir veri mevcut değildir. Farelerde, solifenasin ve/veya metabolitleri süte geçmiş ve yenidoğan farelerde doza bağımlı bir gelişmebozukluğuna neden olmuştur (bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). Bu nedenle,emzirme dönemi boyunca KİNZY kullanımından kaçınılmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Gebelik dönemi başlığı altında verilen bilgiler dışında, fertilite ve üreme hakkında başka bilgi yoktur.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Diğer antikolinerjiklerde olduğu gibi solifenasin de, bulanık görmeye ve sık olmayan bir biçimde somnolans ve yorgunluğa (bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler) neden olabildiğinden,araç ve makine kullanma yeteneği olumsuz etkilenebilmektedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Solifenasinin farmakolojik etkisine bağlı olarak KİNZY, şiddeti (genellikle) hafif ya da orta dereceli olan istenmeyen antikolinerjik etkilere neden olabilir. İstenmeyen antikolinerjiketkilerin sıklığı dozla ilişkilidir.

KİNZY ile en sık bildirilen advers reaksiyon, ağız kuruluğu olmuştur. Bu reaksiyon günde bir kez 5 mg’lık doz ile tedavi edilen hastaların %11’inde, günde bir kez 10 mg’lık doz ile tedaviedilen hastaların %22’sinde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların %4’ünde ortaya çıkmıştır.Ağız kuruluğunun şiddeti, genellikle hafif olmuş ve yalnızca nadir durumlarda tedavininkesilmesine yol açmıştır. Genel olarak, bu tıbbi ürüne uyum çok yüksek olmuş (yaklaşık %99)ve KİNZY ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %90’ı 12 haftalık tedaviden oluşan tümaraştırma dönemini tamamlamıştır.

Klinik çalışmalarda solifenasin ile elde edilmiş veriler aşağıdadır:

Çok yaygın (>1/10); yaygın (> 1/100 ile < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ile < 1/100); seyrek (> 1/10.000 ile < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerdenhareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygın olmayan: İdrar yolu enfeksiyonu, sistit

Psikiyatrik hastalıklar

Çok seyrek: Halüsinasyon

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Somnolons, tat alma bozukluğu Çok seyrek: Baş dönmesi, baş ağrısı

Göz hastalıkları

Yaygın: Bulanık görme Yaygın olmayan: Göz kuruluğu

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Burun kuruluğu

Gastro-intestinal hastalıklar

Çok yaygın: Ağız kuruluğu

Yaygın: Konstipasyon, bulantı, dispepsi, abdominal ağrı Yaygın olmayan: Gastro-özefagal reflü hastalıkları, boğaz kuruluğuSeyrek: Kolon obstrüksiyonu, peklikÇok seyrek: Kusma

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Cilt kuruluğu Çok seyrek: Pruritis, isilik, ürtiker

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın olmayan: İdrar yapma güçlüğü Seyrek: İdrar retansiyonu

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Yorgunluk, periferik ödem

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonların raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesineolanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu TürkiyeFarmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr;e-posta:tufam@titck.gov.tr; tel:0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Solifenasin süksinatın doz aşımı şiddetli antikolinerjik etki ile sonuçlanabilir ve uygun şekilde tedavi edilmelidir. En yüksek doz olarak bir hastaya yanlışlıkla 280 mg solifenasin süksinatverilmiştir, 5 saatlik sürede hastaneye yatış gerektirmeyen akli durum değişikliğigözlenmiştir. Solifenasin süksinat ile doz aşımı durumunda, hasta aktif kömür ile tedaviedilmelidir. Gastrik lavaj uygulanabilir, ancak hasta kusturulmamalıdır.

Diğer antikolinerjiklerde olduğu gibi, semptomlar aşağıda belirtildiği biçimde tedavi edilebilir:

- Halüsinasyonlar ya da belirgin eksitasyon gibi ciddi merkezi antikolinerjik etkiler:Fizostigmin ya da karbakol ile tedavi edilir.

- Konvülzyonlar ya da belirgin eksitasyon: Benzodiazepinlerle tedavi edilir.

- Solunum yetersizliği: Suni solunum uygulanarak tedavi edilir.

- Taşikardi: Beta-blokörlerle tedavi edilir.

- Üriner retansiyon: Kateterizasyon uygulanarak tedavi edilir.

- Midriyazis: Pilokarpin göz damlası uygulanarak ve/veya hasta karanlık bir odada tutularaktedavi edilir.

Diğer antimuskariniklerde olduğu gibi, doz aşımı durumunda QT-uzaması açısından risk taşıdığı (yani; hipokalemi, bradikardi ve halen QT-aralığını uzattığı bilinen tıbbi ürünlerinkullanılması) ve daha önceden mevcut kardiyak hastalıkları olduğu (yani; miyokard iskemisi,aritmi, konjestif kalp yetmezliği) bilinen hastalara özgün bir dikkat gösterilmelidir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Üriner antispazmotik ATC Kodu: G04B D08

Etki mekanizması:

Solifenasin yarışmacı, spesifik bir kolinerjik-reseptör antagonistidir. Mesane, parasempatik kolinerjik sinirlerle uyarılır. Asetilkolin, başta M3 alt-tipi olmak üzere muskarinik reseptörleraracılığıyla detrusor düz kasını kasar. İn vitro ve in vivo farmakolojik araştırmalarda,solifenasinin muskarinik M3 alt-tip reseptörünün yarışmacı bir inhibitörü olduğugösterilmiştir. Ayrıca, solifenasinin test edilen iyon kanalları ve çeşitli diğer reseptörler içindüşük afinite göstermesi ya da hiç afinite göstermemesi yoluyla muskarinik reseptörler içinspesifik bir antagonist olduğu gösterilmiştir.

Klinik çalışmalar:

Günde 5 mg ve 10 mg dozlarındaki solifenasin tedavisi, mesanesi aşırı aktif olan erkek ve kadın hastalarda yürütülen çeşitli çift-kör, randomize, kontrollü klinik çalışmalardaaraştırılmıştır.

Çalışmaya alınma kriterleri; hastaların 3 ay veya daha uzun bir süredir aşırı aktivite gösteren mesane semptomları olmasıdır. Bu çalışmalara 3027 hasta dahil olmuştur (1811 solifenasintablet ve 1216 plasebo) ve hastaların yaklaşık %90’ı 12 haftalık çalışmayı tamamlamıştır. 12haftalık çalışmayı tamamlayan hastaların tümü, uzun süreli, açık etiketli, genişletilmişçalışmaya dahil olmaya uygun görülmüş ve katılan hastaların % 81’i ek 40 haftalık tedaviperiyodunu tamamlamıştır. Hastaların büyük çoğunluğu beyaz ırka mensup (%93) ve kadındır(%80), yaş ortalaması 58’dir. Her dört çalışmanın da primer sonlanım noktası, başlangıçtan 12haftaya kadar 24 saatlik mikturasyonda görülen ortalama değişimlerin sayısıdır. İkincilsonlanım noktaları, başlangıçtan 12 haftaya kadar olan 24 saatlik inkontinens aralıklarındakiortalama değişim sayısı ve her bir mikturasyon için ortalama boşaltım hacmidir.

Aşağıdaki tabloda gösterildiği gibi, 5 mg ve 10 mg’lık solifenasin dozlarının her ikisi de, primer ve sekonder son noktalarda plaseboya kıyasla, istatistiksel olarak anlamlı iyileşmesağlamıştır. Etkinlik, tedavinin başlatılmasından itibaren bir hafta içinde gözlenmiştir ve 12haftalık bir dönem boyunca stabil kalmıştır. Uzun süreli, açık nitelikli bir araştırmada,etkinliğin en az 12 ay boyunca devam ettiği gösterilmiştir. 12 haftalık tedaviden sonra,tedaviden önce inkontinans (idrar tutamama) şikayeti olan hastaların, yaklaşık %50’siinkontinans olayları yaşamamış ve buna ek olarak, hastaların %35’inde günde 8 defadan dahadüşük olan bir idrara çıkma sıklığı elde edilmiştir. Aşırı aktif mesane semptomlarının tedavisi;aynı zamanda genel sağlık algılaması, inkontinansın etkisi, rol kısıtlamaları, fizikselkısıtlılıklar, sosyal kısıtlılıklar, duygular, semptom şiddeti, şiddet ölçümleri ve uyku/enerjigibi bazı yaşam kalitesi ölçütleri üzerinde yararlı etkilerle sonuçlanmaktadır.

araştırmanın 2 tanesinde ayrıca solifenasin 5 mg da kullanılmış ve araştırmalardan birine günde iki kez uygulanan tolterodin 2 mg dahil edilmiştir. Farklı araştırmaların her birinde tümparametreler ve tedavi grupları değerlendirilmemiştir. Bu nedenle, listelenmiş olan hastasayıları her bir parametre ve tedavi grubu için farklılık gösterebilir.

* Plasebo ile eşleştirilmiş karşılaştırma için p-değeri.

5.2. Farmakokinetik özelliklerGenel özellikler

Emilim:

Solifenasin tabletlerinin alınmasının ardından, 3 ila 8 saat sonra solifenasin maksimum plazma konsantrasyonuna (Cmaks) ulaşmaktadır. tmaks doza bağımlı değildir. Cmaks veeğrinin altında kalan alan (AUC), 5 ila 40 mg arasında dozla orantılı olarak artar. Mutlakbiyoyararlanım, yaklaşık %90’dır.

Besin alımı, solifenasinin Cmaks’ını ya da AUC’sini etkilemez.

Dağılım:

İntravenöz uygulamayı takiben solifenasinin görünen dağılım hacmi, yaklaşık 600 L’dir. Esas olarak a1-asit glikoprotein olmak üzere, solifenasinin plazma proteinlerine bağlanma oranıyüksektir (yaklaşık %98).

Biyotransformasyon:

Solifenasin büyük ölçüde karaciğer tarafından, esas olarak sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) yoluyla metabolize edilir. Bununla birlikte, solifenasinin metabolizmasına katkıdabulunabilen alternatif metabolik yollar mevcuttur. Solifenasinin sistemik klerensi, yaklaşık9,5 L/saat’tir ve solifenasinin terminal yarılanma ömrü, 45-68 saattir. Oral dozuygulamasından sonra plazmada solifenasine ek olarak, farmakolojik yönden aktif olan bir(4Ahidroksi solifenasin) ve inaktif olan üç metabolit (A-glukuronid, A-oksit ve 4Ahidroksi-A-oksit) tanımlanmıştır.

Eliminasyon:

10 mg’lık bir tek [14C-işaretli]-solifenasin dozunun uygulanmasından sonra, 26 gün boyunca radyoaktivitenin yaklaşık %70’i idrarda ve %23’ü feçeste saptanmıştır. İdrarda,radyoaktivitenin yaklaşık %11’i değişmemiş etkin madde olarak; yaklaşık %18’i A-oksitmetaboliti olarak, %9’u 4Ahidroksi-A-oksit metaboliti olarak ve %8’i 4Ahidroksi metaboliti(aktif metabolit) olarak tespit edilmiştir. Feçeste, 4Ahidroksi metaboliti tespit edilmiştir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Terapötik doz aralığında farmakokinetiği doğrusaldır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Solifenasinin hafif ve orta dereceli böbrek yetmezliği olan hastalardaki AUC ve Cmaks değerlerinin sağlıklı gönüllülerde saptanan değerlerden anlamlı bir farklılık göstermediğibelirlenmiştir. Ciddi böbrek yetmezliği bulunan hastalarda (kreatinin klerensi < 30ml/dakika), Cmaks’daki yaklaşık %30 artış, AUC’de %100’den fazla artış ve t1/2’de%60’dan fazla artış ile birlikte, solifenasin etkilenimi kontrollere kıyasla anlamlı ölçüde dahabüyük olmuştur. Kreatinin klerensi ile solifenasin klerensi arasında istatistiksel olarak anlamlıbir ilişki olduğu gözlenmiştir.

Hemodiyaliz uygulanmakta olan hastalardaki farmakokinetiği araştırılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:

Orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh skoru 7 ila 9) Cmaks etkilenmemiş, AUC %60 oranında artmış ve t1/2 iki katına çıkmıştır. Solifenasinin ciddikaraciğer yetmezliği olan hastalardaki farmakokinetiği araştırılmamıştır.

Yaş:

Hastanın yaşına göre herhangi bir dozaj ayarlaması gerekli değildir. Tmaks olarak ifade edilen ortalama emilim hızı yaşlılarda hafifçe daha yavaştır. Cmax, AUC ve ve terminal yarılanmaömrü yaşlı bireylerde %20-25 daha yüksek bulunmuştur. Bu hafif farklılıklar, klinik açıdananlamlı olarak kabul edilmemiştir. Solifenasinin çocuklar ve adolesanlardaki farmakokinetiğisaptanmamıştır.

Cinsiyet:

Solifenasinin farmakokinetiği cinsiyetten etkilenmez.

Irk:

Solifenasinin farmakokinetiği ırktan etkilenmez.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Konvansiyonel güvenilirlik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, fertilite, embriyofötal gelişme, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel araştırmalarına dayanan klinik öncesi verilerinsanlar için özel bir tehlike olmadığını göstermektedir. Farelerde yapılan bir pre ve postnatalgelişim araştırmasında, laktasyon sırasında anneye uygulanan solifenasin tedavisi dozabağımlı olarak daha düşük bir postpartum hayatta kalma oranına, yavru ağırlığında azalmayave klinik açıdan anlamlı düzeylerde daha yavaş fiziksel gelişime neden olmuştur.

6. FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Laktoz monohidrat Povidon K-30Sodyum stearil fumaratPrejelatinize nişasta 1500Opadry pink 03F14895*

(*HPMC 2910/Hipromelloz 6cP, Talk, Macrogol/PEG 800, Titanyum dioksit, Kırmızı demir oksit)

6.2. Geçimsizlikler

Uygulanabilir değildir.

6.3. Raf ömrü

24 aydır.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

25°C’nin altındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

Karton kutuda, PVC/Alüminyum blister ambalaj içerisinde 30 ve 90 tabletlik ambalajlarda.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj Atıkların Kontrolü Yönetmeliklerine uygun olarak imha edilmelidir.