FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antibakteriyel;

J01CR02 - beta-laktamaz inhibitörlerini de içeren penisilin kombinasyonları

Amoksisİlin, geniş spektrumlu yansentetik, Gram-pozitif ve Gram-negatif mikroorganizmalara karşı antibakteriyel aktiviteye sahip bir antibiyotiktir.

Ancak, amoksisilin beta-laktamazlar tarafından parçalanmaya duyarlı olduğundan tek başına kullanıldığında etki spektrumu beta-laktamaz üreten organizmalan içermez.

Klavulanik asit, penisilinlere yapısal olarak benzer bir beta-laktam olup, penisilin ve sefalosporinlere dirençli mikroorganizmalarda sıklıkla karşılaşılan geniş yelpazedeki beta-laktamaz enzimlerini inaktive etme yeteneğine sahiptir.

Özellikle direnç gelişiminde etkili olan plazmid aracılı beta-laktamazlara karşı iyi bir aktiviteye sahiptir.

Genel olarak kromozomal aracılı tip 1 beta-laktamazlara karşı etkinliği daha düşüktür.

Klavulanik asitin KLAMOKS formülasyonlanndaki varlığı, amoksisilini beta-laktamaz enzimlerince parçalanmaktan korur ve amoksisilinin etki spektrumunu amoksisilin, penisilin ve sefalosporinlere normalde dirençli olan çok sayıda bakteriyi de içine alacak şekilde genişletir.

Böylece KLAMOKS geniş spektrumlu bir antibiyotik ve beta-laktamaz inhibitörünün özelliklerine sahip olur. KLAMOKS geniş bir yelpazedeki organizmalara karşı bakterisid etkilidir.

Birçok antibiyotiğe direncin nedeni olan bakteriyel enzimler, antibiyotiği, patojen üzerinde herhangi bir etki gösteremeden harap ederler.

KLAMOKS'un içindeki klavulanat, beta-laktam enzimlerini bloke ederek savunma mekanizması oluşturur; bu da vücutta hali hazırda elde edilmiş olan konsantrasyonlarda, organizmalann, amoksisilinin hızlı bakterisid etkisine duyarlı olmasını mümkün kılar.

Klavulanatın kendisi küçük bir antibakteriyel etkiye sahiptir. Bununla birlikte KLAMOKS'da olduğu gibi amoksisilin ile birlikte kullanıldığında genel kullanımda ve hastanede geniş kullanım bulan, geniş spektrumlu bir antibiyotik oluşturur.

Farmakodinamik etkiler:

Organizmalar, amoksisilin/klavulanata karşı in vitro duyarlılıklanna göre aşağıda kategorize edilmektedir.

Klinik çalışmalarda amoksisilin-klavulanatın klinik etkililiği kanıtlanmışsa, bu durum bir yıldız işareti (*) ile gösterilmektedir.

Beta-laktamaz üretmeyen organizmalar (t) işareti ile tanımlanmıştır. Bir izolatın amoksisiline karşı duyarlı olması durumunda, amoksisilin/klavulanata karşı da duyarlı olduğu düşünülebilir.

Genellikle duyarlı türler

Gram-pozitif aeroblar: Bacillus anthracis, Enterococcus faecalis, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Streptococcus pyogenes*t, Streptococcus agalactiae*t, Streptococcus türleri (diğer p-hemolitik)*t, Staphylococcus aureus (metisiline duyarlı)*, Staphylococcus saprophyticus (metisiline duyarlı), koagülaz negatif stafilokoklar (metisiline duyarlı)

Gram-negatif aeroblar: Bordetelİa pertussis, Haemophilus influenzae*, Haemophilus parainfluenzae, Helicobacter pylori, Morexella catarhalis*, Neisseria gonorrhoeae, Pasteurella multocida, Vibrio cholera

Diğer: Borrelia burgdorferi, Leptospira ictterohaemorrhagiae, Treponema pallidum

Gram-pozitif anaeroblar: Clostridium türleri, Peptococcus niger, Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus micros, Peptostreptococcus türleri

Gram-negatif anaeroblar: Bacteroides fragilis, Bacteroides türleri, Capnocytophaga türleri, Eikenella corrodens, Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium türleri, Porphyromonas türleri, Prevotella türleri

Edinilmiş direncin sorun oluşturabileceği türler

Gram-negatif aeroblar: Escherichia coli*, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae*, Klebsiella türleri, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Proteus türleri, Salmonella türleri, Shigella türleri

Gram pozitif aeroblar: Corynebacterium türleri, Enterococcus faecium, Streptococcus pneumoniae*t, Viridans grup streotococcusf

Doğal olarak dirençli organizmalar

Gram-negatif aeroblar: Acinetobacter türleri, Citrobacter freundii, Enterobacter türleri, Hafiıia alvei, Legionella pneumophila, Morganella morganii, Providencia türleri, Pseudomonas türleri, Serratia türleri, Stenotrophomas maltophilia, Yersinia enterolitica

Diğerleri: Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci, Chlamydia türleri, CoxielIa bumetti, Mycoplasma türleri

Farmakokinetik Özellikler

Emilim:

KLAMOKS'un her iki bileşeni, hem amoksisilin hem de klavulanik asit, fizyolojik pH'da sulu çözeltilerde tamamen dissosiye olurlar. İki bileşik de oral uygulama sonrası hızla ve iyi absorbe olur.

KLAMOKS'un iki bileşeninin farmakokinetikleri birbirine benzer. Oral uygulamadan 1 saat sonra serum doruk seviyelerine ulaşırlar.

KLAMOKS'un dozu ikiye katlandığında ulaşılan serum seviyeleri de iki katına çıkar. Klavulanat ve amoksisilinin serum proteinlerine bağlanma oranlan düşüktür. Her ikisi de %70 oranında serumda serbest halde bulunur.

KLAMOKS'un absorpsiyonu yemek başlangıcında alındığında en yüksektir. Gönüllülere açlık durumunda uygulanan amoksisilin/klavulanik asit 500/125 mg tabletlerin farmakokinetikleri karşılaştınimış (bileşenlerin ayn ayn verilmesi ile) ve aşağıdaki veriler elde edilmiştir.

Ortalama Farmakokinetik Parametreler
Uygulama	Doz (mg)	Cmaks (illg/L)	Tmaks (saat)	AUC (mg.s/L)	Tı/(saat)
Amoksisilin
Amoksisilin/ Klavulanik Asit 500/125 mg	500	6.5	1.5	23.2	1.3
Amoksisilin 500 mg	500	6.5	1.3	19.5	1.1
Klavulanik Asit
Amoksisilin/ Klavulanik Asit 500/125 mg	125	2.8	1.3	7.3	0.8
Klavulanik asit	125	3.4	0.9	7.8	0.7

Amoksisilin/klavulanik asit uygulaması ile ulaşılan amoksisilin serum konsantrasyonlan, eşit doz amoksisilinin yalnız başına oral verilmesi ile elde edilen ile benzer bulunmuştur.

Dağılım:

Toplam plazma klavulanik asitinin %25 ve toplam plazma amoksisilinin %18 kadan proteine bağlanır. Görünürdeki dağılım hacmi amoksisilinde 0.3-0.4 L/kg ve klavulanik asitte 0.2 L/kg dolayındadır.

İntravenöz uygulamadan sonra safra kesesinde; abdominal dokularda; deri, yağ, kas dokularmda; sinoviyal ve peritoneal sıvılarda; safra ve iltihapta hem amoksisilin hem de klavulanik asit bulunmuştur. Amoksisilinin beyin omurilik sıvısına dağılımı yeterli değildir.

Hayvan çalışmalannda, bileşenlerden herhangi biri için ilaçtan kaynaklanan materyallerle önemli doku tutulumuna ilişkin kanıt yoktur. Penisilinlerin çoğu gibi amoksisilin de anne sütünde saptanabilir. Anne sütünde eser miktarda klavulanik asit de saptanabilmektedir (bkz. bölüm 4.6.).

Hem amoksisilin hem de klavulanik asitin plasenta bariyerini geçtiği gösterilmiştir (bkz. bölüm 4.6.).

Bivotransformasvon:

Amoksisilin kısmen idrarla, başlangıç dozunun yaklaşık % 10-25'i oranında inaktif penisiloik asit şeklinde atılır. Klavulanik asit insanda geniş oranda 2,5-dihidro-4-(2-hidroksietil)-5-okso-lH-pirol-3-karboksilik asit ve 1-amino-4-hidroksi-bütan-2-ona metabolize olarak, idrar ve feçes içinde ve karbondioksit şeklinde hava ile atılır.

Eliminasvon:

Amoksisilinin başlıca eliminasyon yolu böbreklerdir, buna karşılık klavulanik asit hem renal hem de renal olmayan mekanizmalarla atılır.

Amoksisilin/klavulanik asitin ortalama eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık bir saattir ve ortalama total klerens sağlıklı kişilerde yaklaşık 25 L/saattir. 250 mg/125 mg ya da 500 mg/125 mg'lık tek bir amoksisilin/klavulanik asit tabletinin uygulanmasından sonraki ilk 6 saatte amoksisilinin yaklaşık %60-70'i ve klavulanik asitin yaklaşık %40-65'i idrarla değişikliğe uğramadan atılır. Çeşitli çalışmalarda, 24 saatlik bir dönemde amoksisilinin idrarla atılım miktannm %50-85 ve klavulanik asitin %27-60 arasında olduğu bulunmuştur. Klavulanik asitte, ilacın en büyük miktan uygulamadan sonraki ilk 2 saatte atılmaktadır.

Eşzamanlı probenesid kullanılması, amoksisilin atılmasını geciktirmekle birlikte klavulanik asitin böbreklerden atılmasını geciktirmez (bkz bölüm 4.5,).

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği

Böbrek işlevinin azalmasıyla doğru orantılı olarak amoksisilin/klavulanik asitin total serum klerensi de azalır. İlaç klerensindeki azalma, amoksisilinin daha büyük bir bölümünün böbrek yoluyla atılması nedeniyle, amoksisilinde klavulanik asitten daha belirgindir. Bu yüzden, böbrek yetmezliğinde dozlar, amoksisilinin fazla birikmesini önlerken, yeterli klavulanik asit düzeylerinin sürdürülmesini sağlamalıdır (bkz bölüm 4.2.).

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda doz dikkatle belirlenmeli ve karaciğer işlevleri düzenli aralıklarla izlenmelidir.

Yaş

Amoksisilinin eliminasyon yanlanma ömrü 3 aylıktan 2 yaşına kadar olan çocuklarda ve daha büyük çocuklar ile erişkinlerde aynıdır. Çok küçük çocuklarda (preterm yenidoğanlar dahil) yaşamın ilk haftasında uygulama aralığı, böbrek eliminasyon yolunun gelişmemiş olması nedeniyle, günde iki kez uygulamayı aşmamalıdır. Yaşlı hastalarda böbrek işlevlerinde azalma olasılığı daha fazla olduğundan, doz seçiminde dikkatli olunmalıdır ve böbrek işlevinin izlenmesi yararlı olabilir.

Cinsiyet

Sağlıklı erkek ve kadınlara oral yoldan amoksisilin/klavulanik asit uygulanmasından sonra cinsiyetin amoksisilin ya da klavulanik asitin farmakokinetikleri üzerinde önemli bir etkisi görülmemiştir.

Klinik öncesi güvenUlik verileri

Klinik dışı veriler, farmakoloji, genotoksisite ve üreme toksisitesi güvenliliğine yönelik çalışmalar temelinde insanlar açısından özel bir tehlike ortaya koymamıştır.

Köpeklerde amoksisilin/klavulanik asitle yapılan tekrarlanan doz toksisitesi çalışmalannda, gastrik tahriş, kusma ve dilde renk bozukluğu görülmüştür.

Amoksisilin/klavulanik asit ya da bileşenleriyle karsinogenesite çalışmaları yapılmamıştır.