5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Beta laktamaz inhibörlerini de içeren penisilin kombinasyonları ATC kodu: J01C R02

Etki mekanizması

Amoksisilin, geniş spektrumlu yarısentetik, Gram-pozitif ve Gram-negatif mikroorganizmalara karşı antibakteriyel aktiviteye sahip bir antibiyotiktir. Ancak, amoksisilin beta-laktamazlar tarafından parçalanmaya duyarlı olduğundan tek başına kullanıldığında etki spektrumu beta-laktamaz üreten organizmaları kapsamaz.

Klavulanik asit, penisilinlere yapısal olarak benzer bir beta-laktam olup, penisilin ve sefalosporinlere dirençli mikroorganizmalarda sıklıkla karşılaşılan geniş yelpazedeki beta-laktamaz enzimlerini inaktive etme yeteneğine sahiptir. Özellikle direnç gelişiminde etkili olan plazmid aracılı beta-laktamazlara karşı iyi bir aktiviteye sahiptir. Genel olarak kromozomal aracılı tip 1 beta-laktamazlara karşı etkililiği daha düşüktür.

Klavulanik asitin KLAVON ES formülasyonlarındaki varlığı, amoksisilini beta-laktamaz enzimlerince parçalanmaktan korur ve amoksisilinin etki spektrumunu amoksisilin, penisilin ve sefalosporinlere normalde dirençli olan çok sayıda bakteriyi de içine alacak şekilde genişletir. Böylece KLAVON ES geniş spektrumlu bir antibiyotik ve beta-laktamaz inhibitörünün özelliklerine sahip olur.

Farmakodinamik etkiler:

Organizmalar, amoksisilin/klavulanata karşı in vitro duyarlılıklarına göre aşağıda kategorize edilmektedir.

Klinik çalışmalarda amoksisilin-klavulanatın klinik etkililiği kanıtlanmışsa, bu durum bir yıldız işareti (*) ile gösterilmektedir.

Beta laktamaz üretmeyen organizmalar (t) işareti ile tanımlanmıştır. Bir izolatın amoksisiline karşı duyarlı olması durumunda, amoksisilin/klavulanata karşı da duyarlı olduğu düşünülebilir.

Genellikle duvarlı türler

Aerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar

Bacilius anthracis

Enterococcus faecalis

Listeria monocytogenes

Nocardia asteroides

Streptococcus pneumoniae *t

Staphylococcus aureus (metisiline duyarlı) *

Streptococcus agalactiac*t

Streptococcus pyogenes*t ve diğer beta hemolitik streptokoklar*}’

Streptococcus viridans grubu

Streptococcus saprophyticus (metisiline duyarlı)

Koagülaz negatif stafilokoklar (metisiline duyarlı)

Aerobik Gram-negatif mikroorganizmalar Bordetella pertussis Haemophilus influenzae1 Haemophilus parainfluenzae Helicobacter pylori Moraxella catarrhalis*

Neisseria gonorrhoeae Posieurella multocida Vibrio cholera

Diğer

Borrelia burgdorferi Leptospira ictterohaemorrhagiae Treponema pal Udum

Anaerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar Clostridium türleri Peptococcus niger Peptostreptococcus magnus Peptostreptococcus micros Peptostreptococcus türleri

Anaerobik Gram-negatif mikroorganizmalar Bacteroides fragilis Bacteroides türleri Capnocytophaga türleri Eikenella corrodens

Fusobacterium nucieatum Fusobacterium türleri Porphyromonas türleri Prevoteüa türleri

Edinilmiş direncin bir sorun oluşturabileceği türler Aerobik Gram-negatif mikroorganizmalar Escherichia coli*

Kiebsieila oxytoca Klebsiella pneumoniae*

Klebsiella türleri Proteus mirabilis Proteus vulgaris Proteus türleri Salmonella türleri Shigella türleri

Aerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar Corynebacterium türleri Enterococcus faeciumA

Doğası geresi dirençli organizmalar

Aerobik-Gram-negatif mikroorganizmalar

Acinetobacter türleri

Citrobacter jreundii

Enterobacter türleri

Hafnia alvei

Legionella pneumophila

Morganella morganii

Providencia türleri

Pseudomonas türleri

Serratia türleri

Stenotrophomonas maltophilia Yersinia enterolitica

Diğer mikroorganizmalar Chlamydophiia pneumoniae Chlamydophila psittaci Chlamydia türleri Coxiella burnetii Mycoplasma pneumoniae Mycoplasma türleri

A Edinilmiş direnç mekanizmasının yokluğunda orta düzeyde doğal duyarlılık B Metisiline dirençli tüm stafılokoklar amoksisilin/klavulanik asite dirençlidir.

1 Bazı AB ülkelerinde duyarlılığı azalmış suşlar, %10’dan daha yüksek sıklıkta bildirilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim:

KLAVON ESMn her iki bileşeni, hem amoksisilin hem de klavulanik asit, fizyolojik pH’da sulu çözeltilerde tamamen ayrışırlar. İki bileşen de oral uygulama sonrası hızla ve iyi absorbe olur. Amoksisilin/klavulanik asit absorpsiyonu yemek başlangıcında alındığında en yüksektir. Oral uygulamayı takiben amoksisilin ve klavulanik asit yaklaşık % 70 oranında serumda serbest halde bulunur. Her iki bileşenin plazma profilleri benzer olmakla birlikte, pik plazma konsantrasyonlanna ulaşma süresi (TmakS) her durumda yaklaşık bir saattir.

Aşağıda, pediyatrik hastalara her 12 saatte bir 45 mg/3.2 mg/kg olarak uygulanan KLAVON ES için farmakokinetik parametreler yer almaktadır.

AMK: Amoksisilin, KA: Klavulanik Asit * Ortanca

Amoksisilin/klavulanik asit ile elde edilen amoksisilin ve klavulanik asit serum konsatrasyonları, amoksisilin ve klavulanik asitin tek başlarına oral yolla verilişi ile elde edilen konsantrasyonlarla benzerlik göstermektedir.

Dağılım:

Toplam plazma klavulanik asitinin % 25 ve toplam plazma amoksisilinin % 18 kadarı proteine bağlanır. Görünürdeki dağılım hacmi amoksisilinde 0.3 - 0.4 l/kg ve klavulanik asitte

0.2 /1 / kg dolayındadır.

İntravenöz uygulamadan sonra safra kesesinde, abdominal dokularda, deri, yağ, kas dokularında, sinoviyal ve peritoneal sıvılarda, safra ve iltihapta hem amoksisilin hem de klavulanik asit bulunmuştur. Amoksisilinin beyin omurilik sıvısına dağılımı yeterli değildir. Hayvan çalışmalarında, bileşenlerden herhangi biri için ilaçtan kaynaklanan materyallerle önemli doku tutulumuna ilişkin kanıt yoktur. Penisilinlerin çoğu gibi amoksisilin de anne sütünde saptanabilir. Anne sütünde eser miktarda klavulanik asit de saptanabilmektedir {bkz. bölüm 4.6).

Hem amoksisilin hem de klavulanik asitin plasenta bariyerini geçtiği gösterilmiştir {bkz. bölüm 4.6).

Biyotransformasvon:

Amoksisilin kısmen idrarla, başlangıç dozunun yaklaşık % 10-25’i oranında inaktif penisiloik asit şeklinde atılır. Klavulanik asit insanda geniş oranda 2,5-dihidro-4-(2 hidroksietil)-5-okso-lH-pirol-3-karboksilik asit ve l-amino-4-hİdroksi-bütan-2-on’a metabolize olarak, idrar ve feçes içinde ve karbondioksit şeklinde hava ile atılır.

Eliminasyon:

Amoksisilinin başlıca eliminasyon yolu böbreklerdir, buna karşılık klavulanik asit hem renal hem de renal olmayan mekanizmalarla atılır.

Amoksisilin/klavulanik asitin ortalama eliminasyon yanlanma ömrü yaklaşık bir saattir ve ortalama total klerens sağlıklı kişilerde yaklaşık 25 l/saattir. 250 mg/125 mg ya da 500 mg/125 mg’lık tek bir KLAVON tabletinin uygulanmasından sonraki ilk 6 saatte amoksisilinin yaklaşık % 60-70’i ve klavulanik asitin yaklaşık % 40-65’i idrarla değişikliğe uğramadan atılır. Çeşitli çalışmalarda, 24 saatlik bir dönemde amoksisilinin idrarla atılım miktanmn % 50-85 ve klavulanik asitin % 27-60 arasında olduğu bulunmuştur. Klavulanik asitte, ilacın en büyük miktarı uygulamadan sonraki ilk 2 saatte atılmaktadır.

Eşzamanlı probenesid kullanılması, amoksisilin atılmasını geciktirmekle birlikte klavulanik asitin böbreklerden atılmasını geciktirmez (bkz. bölüm 4.5).

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek işlevinin azalmasıyla doğru orantılı olarak amoksisilin/klavulanik asitin total serum klerensi de azalır. İlaç klerensindeki azalma, amoksisilinin daha büyük bir bölümünün böbrek yoluyla atılması nedeniyle, amoksisilinde klavulanik asitten daha belirgindir. Bu yüzden, böbrek yetmezliğinde dozlar, amoksisilinin fazla birikmesini önlerken, yeterli klavulanik asit düzeylerinin sürdürülmesini sağlamalıdır (bkz. bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda doz dikkatle belirlenmeli ve karaciğer işlevleri düzenli aralıklarla izlenmelidir.

Yas:

Amoksisilinin eliminasyon yanlanma ömrü 3 aylıktan 2 yaşına kadar olan çocuklarda ve daha büyük çocuklarda aynıdır. Yaşlı hastalarda böbrek işlevlerinde azalma olasılığı daha fazla olduğundan, doz seçiminde dikkatli olunmalıdır ve böbrek işlevinin izlenmesi yararlı olabilir.

Cinsiyet:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi veriler, farmakoloji, genotoksisite ve üreme toksisitesi güvenliliğine yönelik çalışmalar temelinde insanlar açısından özel bir tehlike ortaya koymamıştır.

Köpeklerde amoksisilin/klavulanik asitle yapılan tekrarlanan doz toksisitesi çalışmalarında, gastrik tahriş, kusma ve dilde renk bozukluğu görülmüştür.

KLAVON ES ya da bileşenleriyle karsinojenisite çalışmaları yapılmamıştır.