5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antibakteriyel; J01CR02- beta laktamaz inhibitörlerini de içeren penisilin kombinasyonları

Amoksisilin, geniş spektrumlu yarı sentetik, Gram-pozitif ve Gram-negatif mikroorganizmalara karşı antibakteriyel aktiviteye sahip bir antibiyotiktir. Ancak, amoksisilin beta-laktamazlar tarafından parçalanmaya duyarlı olduğundan tek başına kullanıldığında etki spektrumu beta-laktamaz üreten organizmaları içermez.

Klavulanik asit, penisilinlere yapısal olarak benzer bir beta-laktam olup, penisilin ve sefalosporinlere dirençli mikroorganizmalarda sıklıkla karşılaşılan geniş yelpazedeki beta-laktamaz enzimlerini inaktive etme yeteneğine sahiptir. Özellikle direnç gelişiminde etkili olan plazmid aracılı beta-laktamazlara karşı iyi bir aktiviteye sahiptir. Genel olarak kromozomal aracılı tip 1 beta-laktamazlara karşı etkinliği daha düşüktür. Klavulanik asitin KLAVUPEN formülasyonlarındaki varlığı, amoksisilini beta-laktamaz enzimlerince parçalanmaktan korur ve amoksisilinin etki spektrumunu amoksisilin, penisilin ve sefalosporinlere normalde dirençli olan çok sayıda bakteriyi de içine alacak şekilde genişletir. Böylece KLAVUPEN geniş spektrumlu bir antibiyotik ve beta-laktamaz inhibitörünün özelliklerine sahip olur. KLAVUPEN geniş bir yelpazedeki organizmalara karşı, bakterisid etkilidir.

Birçok antibiyotiğe direncin nedeni olan bakteriyel enzimler, antibiyotiği, patojen üzerinde herhangi bir etki gösteremeden harap ederler. KLAVUPEN’in içindeki klavulanat, beta-laktam enzimlerini bloke ederek savunma mekanizması oluşturur; bu da vücutta hali hazırda elde edilmiş olan konsantrasyonlarda, organizmaların, amoksisilinin hızlı bakterisid etkisine duyarlı olmasını mümkün kılar.

Klavulanatın kendisi küçük bir antibakteriyel etkiye sahiptir. Bununla birlikte KLAVUPEN’de olduğu gibi amoksisilin ile birlikte kullanıldığında genel kullanımda ve hastanede geniş kullanım bulan, geniş spektrumlu bir antibiyotik oluşturur.

Farmakodinamik etkiler:

Organizmalar, amoksisilin/klavulanata karşı in vitro duyarlılıklarına göre aşağıda kategorize edilmektedir.

Klinik çalışmalarda amoksisilin-klavulanatın klinik etkinliği kanıtlanmışsa, bu durum bir yıldız işareti (*) ile gösterilmektedir.

Beta-laktamaz üretmeyen organizmalar (+) ile tanımlanmıştır. Bir izolatın amoksisiline karşı duyarlı olması durumunda, amoksisilin/klavulanata karşı da duyarlı olduğu düşünülebilir.

Genellikle duyarlı türler

Gram-pozitif aeroblar: Bacİllus anthracis, Enterococcus faecalis, Listeria monocyiogenes, Nocardia asteroides, Streptococcus pyogenes*+, Streptococcus agalactiae*+, Streptococcus türleri (diğer p-hemolitik)*+, Staphylococcus aereus (metisiline duyarlı)*, Staphylococcus saprophyticus (metisiline duyarlı), koagülaz negatif stafılokoklar (metisiline duyarlı).

Gram-negatif aeroblar: Bordetella pertusis, Haemophilus influenza* Haemophilus

parainfluenza, Helicobacter pylori, Moraxella catarhalis*, Neisseria gonorrhoeae, Pasteurella multocida, Vibrio cholerae.

Diğer: Borrelia burgdorferi, Leptospira icterohaemorrhagiae, Treponema pal Udum.

Gram-pozitif anaeroblar: Clostridium türleri, Peptococcus niger, Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus micros, Peptostreptococcus türleri.

Gram-negatif anaeroblar: Bacteroides fragilis, Bacteroides türleri, Capnocytophaga türleri, Eikenella corrodens, Fusobacterium türleri, Porphydromonas türleri, Prevotella türleri.

Edinilmiş direncin sorun oluşturabileceği türler

Gram-negatif aeroblar: Escherichia coli*, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae*, Klebsiella türleri, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Proteus türleri, Salmonella türleri, Shigelia türleri.

Gram-pozitif aeroblar: Corynebacterium türleri, Enterococcus faecium, Streptococcus

pneumoniae*+, Viridans grup streptococcus*.

Doğal olarak dirençli organizmalar

Gram-negatif aeroblar: Âcinetobacter türleri, Citrobacter freundii, Enterobacter türleri, Hafnia alvei, Legionella pneumophila, Morganella morganii, Providencia türleri, Pseudomonas türleri, Serratia türleri, Stenotrophomas maltophilia, Yersinia enterolitica

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim: KLAVUPEN’in her iki bileşeni, hem amoksisilin hem de klavulanik asit, fizyolojik pH’da sulu çözeltilerde tamamen dissosiye olurlar. İki bileşik de oral uygulama sonrası hızla ve iyi absorbe olur.

KLAVUPEN’in iki bileşeninin farmakokinetikleri benzerdir. Oral uygulamadan 1 saat sonra serum doruk seviyelerine ulaşırlar.

KLAVUPEN’in dozu ikiye katlandığında ulaşılan serum seviyeleri de iki katına çıkar. Klavulanat ve amoksisilinin serum proteinlerine bağlanma oranlan düşüktür. Her ikisi de % 70 oranında serumda serbest halde bulunur.

KLAVUPEN’in absorbsiyonu yemek başlangıcında alındığında en yüksektir. Gönüllülere açlık durumunda uygulanan KLAVUPEN 500/125 mg tabletlerin farmakokinetikleri karşılaştırılmış (bileşenlerin ayrı ayrı verilmesi ile) ve aşağıdaki veriler elde edilmiştir.

KLAVUPEN uygulaması ile ulaşılan amoksisilin serum konsantrasyonları, eşit doz amoksisilinin yalnız başına oral verilmesi ile elde edilen ile benzer bulunmuştur.

Dağılım: Toplam plazma kalvulanik asidinin % 25 ve toplam plazma amoksisilinin % 18 kadarı proteine bağlanır. Görünürdeki dağılım hacmi, amoksisilinde 0.3-0.4 L/kg ve klavulanik asitte 0.2 L/kg dolayındadır.

İntravenöz uygulamadan sonra safra kesesinde; abdominal dokularda; deri, yağ, kas dokularında; sinoviyal ve peritoneal sıvılarda; safra ve iltihapta hem amoksisilin hem de klavulanik asit bulunmuştur. Amoksisilinin beyin omurilik sıvısına dağılımı yeterli değildir.

Hayvan çalışmalarında, bileşenlerden herhangi biri için ilaçtan kaynaklanan materyallerle önemli doku tutulumuna ilişkin kanıt yoktur. Penisilinlerin çoğu gibi amoksisilin de anne sütünde saptanabilir. Anne sütünde eser miktarda klavulanik asit de saptanabilmektedir (Bkz. Bolüm 4.6).

Hem amoksisilinin hem de klavulanik asitin plasenta bariyerini geçtiği gösterilmiştir (Bkz. Bölüm 4.6).

Bivotransformasyon: Amoksisilin kısmen idrarla, başlangıç dozunun yaklaşık % 10-25’si oranında inaktif penisiloik asit şeklinde atılır. Klavulanik asit insanda geniş oranda 2,5- dihidro-

4-(2-hidroksietil)-5-okso-1 H-pirol-3-karboksilik asit ve 1 -amino-4-hidroksi-bütan-2-ona metabolize olarak, idrar ve feçes içinde ve karbondioksit şeklinde hava ile atılır.

Eliminasvon: Amoksisilinin başlıca eliminasyon yolu böbreklerdir, buna karşılık klavulanik asit hem renal hem de renal olmayan mekanizmalarla atılır.

Amoksisilin/ klavulanik asitin ortalama eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık bir saattir ve ortalama total klirens sağlıklı kişilerde yaklaşık 25 L/saattir. 500 mg/125 mg’lik tek bir KLAVUPEN tabletinin uygulamasından sonraki ilk 6 saatte amoksisilinin yaklaşık % 60-70’i ve klavulanik asitin yaklaşık % 40-45’i idrarla değişikliğe uğramadan atılır. Çeşitli çalışmalarda, 24 saatlik bir dönemde amoksisilinin idrarla atılım miktarının % 50-85 ve klavulanik asitin % 27-60 arasında olduğu bulunmuştur. Klavulanik asitte, ilacın en büyük miktarı uygulamadan sonraki ilk 2 saatte atılmaktadır.

Eş zamanlı probenesid kullanılması, amoksisilin atılmasını geciktirmekle birlikte klavulanik asitin böbreklerden atılmasını geciktirmez (Bkz. Bölüm 4.5).

Hastalardaki karekteristik özellikler:

Böbrek yetmezliği:
Böbrek işlevinin azalmasıyla doğru orantılı olarak amoksisilin/klavulanik asitin total serum klirensi de azalır. ilaç klirensindeki azalma, amoksisilinin daha büyük bir bölümünün böbrek yoluyla atılması nedeniyle, amoksisilinde klavulanik asitten daha belirgindir. Bu yüzden, böbrek yetmezliğinde dozlar amoksisilinin fazla birikmesini önlerken, yeterli klavulanik asit düzeylerinin sürdürülmesini sağlamalıdır (Bkz. Bölüm 4.2),

Karaciğer yetmezliği:
Karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda doz dikkatle belirlenmeli ve karaciğer işlevleri düzenli aralıklarla izlenmelidir.

Yas:
Amoksisilinin eliminasyon yarı ömrü 3 aylıktan 2 yaşma kadar olan çocuklarda ve daha büyük çocuklar ile erişkinlerde aynıdır. Çok küçük çocuklarda (preterm yeni doğanlar dahil) yaşamın ilk haftasında uygulama aralığı, böbrek eliminasyon yolunun gelişmemiş olması nedeniyle, günde iki kez uygulamayı aşmamalıdır. Yaşlı hastalarda böbrek işlevlerinde azalma olasılığı daha fazla olduğundan, doz seçiminde dikkatli olunmalıdır ve böbrek işlevinin izlenmesi yararlı olabilir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler, farmakoloji, genotoksisite ve üreme toksisitesi güvenliliğine yönelik çalışmalar temelinde insanlar açısından özel bir tehlike ortaya koymamıştır.

Köpeklerde amoksisilin/klavulanik asitle yapılan tekrarlanan doz toksisitesi çalışmalarında, gastrik tahriş kusma ve dilde renk bozukluğu görülmüştür.

KLAVUPEN ya da bileşenleriyle karsinogenesite çalışmaları yapılmamıştır.