5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kan koagülasyon faktörleri ATC-kodu: B02BD02

KOATE- DVI üretim işlemleri sırasında zarflı veya zarfsız virüs modellerinin uzaklaştırılması ve inaktivasyonu "Talecris Biotherapeutics" firmasında laboratuar çalışmalarında valide edilmiştir. Zarflı olmayan virüs modelleri ile yapılan çalışmalar TNBP/ Polisorbat 80 muamelesi ve 800C’lik ısı muamelesinin en geniş ölçüde azalmayı sağladığını göstermiştir. KOATE- DVI, tri-n-bütil fosfat ve polisorbat 80 ile muamele edilir; 72 saat boyunca 800C’ de final kabı içinde liyofilize form halinde ısıtılır.

Bu nedenle, VSV (RNA zarflı virüsler için vestiküler stomatit virsü) ve HIV-1 (İnsan yetmezlik virüs tipi I) sadece, üretim işlemlerinin bu basamağında çalışılmıştır. Kuru ısı muamelesinin etkinliği, BVDV (Sığır viral diyare virüsü, hepatit C virüsü için model) ve Reo (Reovirüs Tip 3, hepatit A gibi fiziksel ve kimyasal ajanlara rezistan virüsler için model) dahil tüm virüs tipleri kullanılarak çalışılmıştır; HAV (Hepatit A virüsü), PPV (Porvovirüs, porvovirüs B19 için model) ve PRV (Pseudorabis virüsü, büyük, zarflı DNA virüsleri için model) inaktivasyonu üzerine nem içeriğinin etkileri araştırılmıştır.

Benzer çalışmalar, hepatit C gibi lipid zarflı virüsler yanında, in vitro olarak canine parvovirüs ile hepatit A gibi lipid olmayan zarlı virüsleri 72 saat boyunca 800C’ lik bir ısı inkübasyonunun inaktive ettiğini göstermiştir.

KOATE- DVI, faktör VIII aktivitesini artırması yanında polisorbat 80 ile TNBP miktarlarının azaltılmasıyla bir dual etki gösteren jel geçirgenlik kromatografi basamağıyla saflaştırılmıştır

Klinik güvenilirlik bilgileri

KOATE- DVI kullanılarak iki basamaklı bir klinik çalışma; öncesinde diğer plazma türevi antihemofilik faktör konsantreleri ile tedavi almış olan hemofili A’sı olan kişilerde uygulanmıştır. 1. basamakta, 19 bireyle yapılan farmakokinetik çalışmada istatistiksel kıyaslamalar KOATE-DVI’in ısıtılmayan ürüne (KOATE- HP) biyoeşdeğer olduğunu göstermiştir. KOATE-DVI infüzyonundan 10 dakika sonra in vivo olarak yeniden kazanımın artışı % 1.90 I/ kg’ dır (KOATE- HP: % 1.82). KOATE-DVI’nın ortalama biyolojik yarı-ömrü 16.12 saattir (KOATE- HP: 16.13 saat). Çalışmanın ikinci basamağında, ortalama 54 gün boyunca (aralık: 24- 93) evde tedavi ile 6 ay boyunca katılımcılar KOATE- DVI tedavisi almışlardır. Klinik çalışma veya klinik öncesi araştırmalarda inhibitör oluşumuna yönelik kanıtlar gözlenmemiştir. İkinci çalışma ise, immün yanıtı maksimize etmek için sadece, HIV negatif hastalar üzerinde uygulanmıştır. Hastalar, inhibitör gelişimi açısından gözlenirken, KOATE- DVI ile 50 maruziyet günü ve en az 6 aylık bir süre boyunca gözlenmiştir. Bu çalışmada, 17 adet öncesinde HIV- negatif hemofili A hastasında, immüjenite oluşumu olmamıştır. (inhibitör oluşumu).

Etki mekanizması

KOATE- DVI, intravenöz yolla uygulanan, insan antihemofilik faktörünün (Faktör VIII) steril, stabil, arıtılmış ve kurutulmuş konsantresidir. Hemofili A hastalığı, plazma proteini pıhtılaşma faktörünün (Faktör VIII) koagülasyon aktivitesinin eksikliği ile karakterize herediter bir kanama hastalığıdır. Hastalık olan kişilerde hemoraji, spontan olarak veya sadece minör travma sonrası oluşabilir. Bu şekildeki bireylerde ameliyat, ilk olarak pıhtılaşma anormalliği düzeltilmeden mümkün değildir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

İnsan antihemofilik faktörünün infüzyonu sonrası, genellikle koagülasyon düzeyinde ani olarak bir artış takibinde ise aktivitede hızlı bir azalma vardır; daha sonrasında ise, aktivitede azalma daha yavaş hızda görülür. Erken hızlı faz ekstravasküler kompartman ile dengeye ulaşma zamanını temsil eder ve ikinci veya yavaş olan faz ise, degredasyon sonucuyladır ve infüzyon edilen insan antihemofilik faktörünün gerçek biyolojik yarılanma ömrünü yansıtır. Dağılım:

Ürünün enjekte edilmesinden sonra, faktör VIII’in yaklaşık üçte ikisi ila dörtte üçü dolaşımda kalır. Plazmada ulaşılan faktör VIII aktivitesi önceden tahmin edilenin % 80 ile % 120’si arasında değişir. Plazma faktör VIII aktivitesi iki fazlı üstel fonksiyon eğrisi şeklinde azalır. Başlangıç fazında, damar içi ve diğer vücut sıvı kompartmanları arasında dağılım söz konusudur. Biyotransformasyon:

Artımlı geri kazanımı yaklaşık olarak 0.020 ± 0.003 IU/ml/IU/kg v.a.’dır. Kg vücut ağırlığı başına 1 IU faktör VIII’nun intravenöz kullanımından sonra, faktör VIII aktivite seviyesi, yaklaşık % 2 dir. Eliminasyon:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Isı ile işlem görmüş KOATE-DVI’nın intravenöz uygulanmasını takiben tavşan ve sıçanlarda kardiyovasküler, solunum, hematolojik ve koagülasyon fonksiyonları değerlendirilmiştir. Materyal 8 ml/ dakika hızında 100 IU/ kg dozunda enjekte edilmiştir. Hayvanların anestezi düzeyleri ile ilişkili olabilecek hafif dalgalanmalar haricinde bloke edilmemiş ve kaptopril bloke edilmiş sıçanlarda kardiyovasküler değişiklikler gözlenmemiştir. İnfüzyon sonrası 5- 60 dakikada tavşan ve sıçanlarda beyaz kan hücreleri ve trombositlerde hafif bir düşme gözlenmiş ve bunlar 120 ile 240. dakikalarda yeniden kazanılmıştır. Hafifçe etkilenen diğer hematolojik parametreler kırmızı kan hücreleri, hemoglobin, hemotokrit, trombosit ve fibrinojenlerdi ve tümüde normal aralık içinde kalmıştır. Koagülasyon parametrelerinde, aktive edilen kısmi tromboplastin zamanı (aPTT) ve protrombin zamanı hemen hemen sabit kalmıştır. Dört saatlik periyod boyunca toplam plazma proteinindeki dereceli düşme çalışmadaki kanama rejiminin bir etkisi olabilir. Solunum parametrelerinde hafif değişiklikler (kan pH, pCO2, pO2, HCO3 ve total CO2) oluşmuştur, ancak, bunlar fizyolojik önemde değildir. Test edilen diğer parametreler materyalin intravenöz infüzyonuyla etkilenmemiştir. KOATE-DVI’nın intravenöz uygulanmasını takiben kardiyovasküler, koagülasyon ve solunum fonksiyonlarında anlamlı etkiler olmamıştır. Bu sonuçlar, bu nedenle, 72 saat boyunca 800C’ de ısıtılan KOATE-DVI’ nın çalışmada kullanılan her iki türde yan etkilere neden olmadığını göstermiştir.