5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Eğer hipersensitivite semptompları ortaya çıkarsa, hastalar ilacın kullanımını derhal durdurmaları ve doktorlarına başvurmaları konusunda uyarılmalıdır.

Hastalar kurdeşen, bulantı, yaygın ürtiker, göğüste sıkışma, hırıltılı solunum, hipotansiyon ve anafılaksi de dahil olmak üzere aşırı duyarlılığın erken belirtileri konusunda uyarılmalıdır. Şok durumunda, şok tedavisindeki güncel tıbbi standartlara uyulmalıdır.

İnhibitörler

Faktör VHTe karşı nötralizan antikorların (inhibitörler) oluşumu hemofili A bireylerinin yönetiminde bilinen bir komplikasyondur. Bu inhibitörler genellikle faktör VIII pıhtılaşma aktivitesine karşı yönlendirilen IgG immunoglobinlerdir ve plazma mL’si başına plazmanın değiştirilmiş Bethesda Birimleri (BB) ölçülür. İnhibitör gelişimi riski, diğer faktörler arasında antihemofılik faktör VM’e maruz kalma ile ve genetik faktörlerle ilişkilendirilir, bu risk ilk 20

mazruziyet gününde en yüksek noktaya ulaşır. Nadiren, inhibitörler ilk 100 maruziyet gününden sonra gelişebilir.

İnhibitörlerin tekrarlaması (düşük titre) vakaları, daha önce inhibitor hikayesi olan ve 100 maruziyet gününden sonra bir faktör VIII ürününden diğerine geçen hastalarda gözlenmiştir. Bu nedenle, herhangi bir ürün değişimini takiben hastaların inhibitör oluşumu açısından dikkatlice izlenmesi tavsiye edilir.

Genel olarak, pıhtılaştırıcı faktör VIII ürünü ile tedavi edilen tüm hastalar, uygun klinik gözlem ve laboratuvar testleri ile inhibitör oluşumu açısından dikkatlice izlenmelidir. Eğer istenilen faktör VIII plazma aktivite seviyesine ulaşılamaz ise veya uygun dozla kanama kontrol altına alınamazsa, o zaman faktör VIII inhibitörü varlığını belirlemek için bir test yapılmalıdır. Yüksek seviyede inhibitörlü hastalarda faktör VIII tedavisi etkili olmayabilir ve diğer terapötik seçenekler düşünülmelidir. Bu hastaların yönetimi, hemofili ve faktör VIII inhibitörlü hasta tedavisinde deneyimli hekimler tarafından gerçekleştirilmelidir.

Cerrahi girişimlerde sürekli infüzyon uygulanması ile ilgili yapılan bir klinik çalışmada, diğer uzun dönem intravenöz infüzyonlarda olduğu gibi, infüzyon yerinde tromboflebit oluşmasını engellemek için heparin kullanılmıştır.

Pıhtılaşma FVin ile tedavi sonucunda normalize edildiğinde, kardiyovasküler risk faktörleri veya hastalıkları olan hemofılik hastalar, kardiyovasküler olay geliştirme açısından hemofılik olmayan hastalarla aynı riski taşıyabilir. Özellikle kardiyovasküler risk faktörleri olan hastalarda uygulamanın ardından FVIII düzeylerinin yükselmesi sonucunda hastalar, damar tıkanıklığı veya miyokard infarktüsü geliştirme açısından hemofılik olmayan hastalarla aynı riski taşıyabilir. Sonuç olarak hastalar kardiyak risk faktörleri bakımından incelenmeli ve izlenmelidir.

KOGENATE Bayer’in santral venöz damar yolu cihazları (CVAD’ler) ile uygulanması gerekiyorsa; lokal enfeksiyonlar, bakteremi ve kateter yeri trombozunu içeren CVAD ile bağlantılı komplikasyon riskleri göz önüne alınmalıdır.

Hastalar açısından KOGENATE Bayer her uygulandığında, hastayla ürünün seri numarası arasındaki bağlantının korunabilmesi için, ürünün adı ve seri numarasının kaydedilmesi önerilmektedir.

Bu tıbbi ürün, flakon başına 1 mmol’den daha düşük miktarda sodyum içermektedir (23 mg), bir diğer deyimle esas olarak ‘sodyum içermediği kabul edilir’.

Bu tıbbi ürün; flakon başına 28 mg sukroz içerir ancak kullanım yolu nedeniyle herhangi bir uyarı gerektirmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

KOGENATE Bayer’in diğer tıbbi ürünlerle bilinen bir etkileşimi bulunmamaktadır.

4.6.    Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye: Gebelik kategorisi C’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

KOGENATE Bayer’in üreme kapasitesini etkileyip etkilemediği bilinmemektedir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Bu nedenle çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar, etkili doğum kontrolü uygulamalıdır.

Gebelik dönemi: Oktokog alfanın gebe kadınlarda kullanımına ilşikin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde üreme çalışmaları gerçekleştirilmemiştir (bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. Hemofili A’nın kadınlarda ender olması nedeniyle KOGENATE Bayer’in gebelikte kullanımıyla ilgili deneyim bulunmamaktadır. KOGENATE Bayer’in gebelikte kullanımının fötal zarara neden olup olmayacağı bilinmemektedir. Bu nedenle yararının potansiyel risklere karşı açıkça ortaya konulduğu durumlarda kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi: Hemofili A’nın kadınlarda ender olması nedeniyle KOGENATE Bayer’in laktasyon döneminde kullanımıyla ilgili deneyim bulunmamaktadır. Bu nedenle yararının potansiyel risklere karşı açıkça ortaya konulduğu durumlarda kullanılmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite: KOGENATE Bayer ile hayvanlarda üreme çalışmaları yürütülmemi ştir.

4.7.    Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

KOGENATE Bayer’in araba ve makine kullanma yetileri üzerinde herhangi bir etkisi yoktur.

4.8.    İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profili özeti

Rekombinant faktör VIII ürünlerinin kullanımında aşırı duyarlılık veya alerjik reaksiyonlar (anjiyo ödem, yanma, uygulama bölgesinde batma, üşüme, kızarıklık, yaygın ürtiker, baş ağrısı, kurdeşen, hipotansiyon, uyuşukluk, bulantı, huzursuzluk, taşikardi, göğüste sıkışma, karıncalanma, kusma, hırıltı dahil) ve bazı vakalarda şiddetli anafılaksi (şok dahil) görülmüştür. Özellikle ciltle ilgili reaksiyonlar daha yaygın görülebilir ancak şiddetli anafılaksi (şok dahil) gelişimi nadir olarak düşünülür.

Hemofili A hastalan faktör VM’e karşı nötralizan antikorlar (inhibitörler) geliştirebilir. Bu durum yetersiz klinik cevap olarak kabul edilir. Bu vakalarda uzman bir hemofili merkezine başvurulması tavsiye edilir.

En yaygın olarak bildirilen advers ilaç reaksiyonu, nötralize edici antikorların oluşumudur (önceden tedavi almamış veya minimal tedavi almış olan hastalarda ağırlıklı olmak üzere).

Advers ilaç reaksiyonları her bir sıklık grubu ve sistem organ sınıflan içinde bulunur.

Sıklıklar aşağıdaki gibi tanımlanmıştır:

Çok yaygın: Yaygın:

Yaygın olmayan: Seyrek:

Çok seyrek: Bilinmiyor:

>1/10

>1/100 ila <1/10 >1/1.000 ila <1/100 >1/10.000 ila <1/1.000 <1/10.000

Eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Çok yaygın: *Faktör VIIFe karşı inhibitör oluşumu Yaygın olmayan: ** Faktör VIIFe karşı inhibitör oluşumu

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın: Cilt ile ilişkili aşırı duyarlılık reaksiyonları (kaşıntı, ürtiker, döküntü)

Seyrek: Sistemik aşırı duyarlılık (anafılaktik reaksiyon, bulantı, anormal kan basıncı ve baş dönmesini de içeren) reaksiyonları

Sinir sistemi hastalıkları

Çok seyrek/Bilinmiyor: Tat duyusunda bozukluk (disguzi)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: İnfüzyon yerinde reaksiyon

Seyrek: İnfüzyon ile ilişkili febril reaksiyon (pireksi)

* HTGH (Daha önce hiç tedavi görmemiş hastalar) / MTGH (minimal tedavi görmüş hastalar) klinik çalışmalarında rapor edilmiştir.

** TGH (Daha önce tedavi görmüş hastalar) ve PSÇ (pazarlama sonrası çalışmalar)’de rapor edilmiştir.

Seçili advers reaksiyonların açıklaması İnhibitör gelişimi

Daha önce tedavi edilmeyen ve edilen hastalarda (HTGH / TGH) inhibitör gelişimi bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Klinik çalışmalarda, KOGENATE Bayer daha önce tedavi edilmemiş 37 hastada (HTGH) ve artık FVIIFC < 2 IU/dl olan minimum düzeyde tedavi edilmiş 23 pediatrik hastada (MTGH, < 4 maruziyet günü olarak tanımlanır) kanama epizotlarının tedavisinde kullanılmıştır. KOGENATE Bayer ile tedavi edilen 37 HTGH hastasından 5’i (%14) ve 23 MTGH hastasından 4’ü (%17) ilacı kullandıkları 20 gün içinde inhibitör geliştirmiştir. Toplamda, 60 hastadan 9’u (%15) inhibitör geliştirmiştir. Bir hasta takip edilemezken, bir hasta çalışma sonrası takip sırasında düşük titreli inhibitör geliştirmiştir.

Gözlemsel bir çalışmada, şiddetli hemofili A’sı olan daha önce tedavi edilmemiş hastalarda KOGENATE Bayer ile inhibitör gelişimi insidansı 64/183 (%37.7) olarak bulunmuştur (75 maruziyet gününe kadar takip edilmiştir).

Daha önce tedavi edilen ve 4 yıla kadar takip edilen 73 hastayla (TGH, >100 maruziyet günü olarak tanımlanır) yapılan klinik çalışmalarda hiçbir de-novo inhibitör gelişimi gözlemlenmemiştir.

KOGENATE Bayer’in 1000’den fazla hastayı içeren kapsamlı ruhsat sonrası gözlemsel çalışmalarında aşağıdakiler gözlemlenmiştir: TGHTerin %0.2’den azı de-novo inhibitör geliştirmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck,gov.tr: e- posta: tufam@titck,gov.tr: tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Rekombinant koagülasyon faktörü VIII ile herhangi bir doz aşımı semptomu bildirilmemiştir.

5. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup:    Kan koagülasyon faktörü VIII

ATC kodu:    B02B D02

Etki mekanizması

KOGENATE Bayer, etkili hemostaz için geçici olarak eksik olan pıhtılaşma faktörü VIIFin yerine geçer.

Faktör VlII/von Willebrand faktörü (vWF) kompleksi, farklı fizyolojik fonksiyonları olan iki molekülden oluşur (faktör VIII ve vWF). Bir hemofili hastasına infüze edildiğinde, faktör VIR, hastanın dolaşımındaki vWF’ye bağlanır. Aktive faktör VIII, aktive faktör IX için bir ko-faktör olarak aktivite gösterir ve faktör X’un aktive faktör X şekline dönüşümünü hızlandırır. Aktive faktör X protrombini trombin haline dönüştürür. Trombin daha sonra fıbrinojeni fibrine çevirir ve böylece bir pıhtı oluşur. Hemofili A, faktör VIII: C düzeylerinin düşüklüğü nedeniyle oluşan, cinsiyete bağlı, kalıtsal bir kan pıhtılaşması bozukluğudur; gerek spontan olarak gerekse kaza sonrası ya da cerrahi travmalara bağlı olarak, eklem içine, kaslara veya iç organlarda profüz kanamayla sonuçlanır. Replasman tedavisiyle, plazma faktör VHI düzeyleri yükseltilir, böylelikle faktör eksikliğinde ve kanama eğiliminde geçici bir düzelme sağlanmış olur.

Aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT) bütün hemofili hastalarında uzamış bulunur. aPTT belirlenmesi, faktör VIIFin biyolojik aktivitesi için geleneksel bir in vitro tayin yöntemidir. rFVin tedavisi, etkili doz uygulaması süresince aPTT değerini normalize eder.

Klinik Etkililik

Majör ameliyat geçiren yetişkin hemofili A hastalarında yapılan klinik bir çalışmada KOGENATE Bayer’in ameliyatlarda (operasyon öncesinde ve sonrasında) sürekli infüzyon için kullanılabileceği gösterilmiştir. Bu çalışmada uzun süreli diğer intravenöz infüzyonlarda olduğu gibi infüzyon bölgesinde tromboflebitin önlenmesi amacıyla heparin kullanılmıştır.

Hipersensitivite

Çalışmalar sırasında, hiçbir hasta preparatta bulunan fare proteini veya hamster proteini eser miktarlarına karşı klinik olarak ilgili antikor titreleri geliştirmemiştir. Bununla birlikte, yatkınlığı olan belirli hastaların preparattaki bileşenlere karşı (ör. fare ve hamster proteini eser miktarları) alerjik reaksiyon geliştirme olasılığı vardır (bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar ve 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

İmmün Tolerans Tedavisi (ITT)

FVIITe inhibitör geliştiren hemofili A hastalarında immün tolerans tedavisi (ITT) ile ilgili veri toplanmıştır. 40 hastada retrospektif değerlendirme yapılmış, 39 hasta ise prospektif- araştırıcı tarafından başlatılan klinik çalışmaya dahil edilmiştir. Veriler; KOGENATE Bayer’in immün tolerans oluşturduğunu göstermektedir.

İmmün tolerans elde edilen hastalarda, KOGENATE Bayer ile kanama riski engellenebilir ya da tekrar kontrol altına alınabilir ve bu hastalar idame tedavisi olarak profılaktik tedaviye devam edebilirler.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim

KOGENATE Bayer, IV enjeksiyon yöntemi ile doğrudan kan dolaşımına uygulandığından geçerli değildir.

Dağılım

Özel bir dağılım çalışması gerçekleştirilmemiştir, ancak KOGENATE Bayer uygulamasından sonra pik faktör VIII aktivitesi, iki fazlı eksponansiyel bir düşüş gösterir. Aynı durum plazma kökenli faktör VIII için de benzerdir. Rekombinant antihemofılik faktör, doğal protein taşıyıcı VWF’ye bağlanır ve çoğunlukla vasküler alanda bulunur.

Bivotransformasvon

KOGENATE Bayer, biyolojik aktivitesini de gösterdiği koagülasyon kaskadının aktivasyonu sırasında metabolize edilir.

Eliminasvon

KOGENATE Bayer uygulamasından sonra, doruk faktör VIII aktivitesi, iki fazlı eksponansiyel düşüş gösterir ve ortalama terminal yarı-ömür 15 saat civarındadır.

Bu yaklaşık 13 saatlik bir terminal yarı-ömre sahip olan plazma kökenli faktör VIITdekine benzer bir değerdir. KOGENATE Bayer’in yarılanma ömrü verileri 24 haftalık özel bir tedavi sonrasında değişmeden kalmıştır; bu da sürekli etkililiği ve FVIII inhibisyonu oluşmadığını göstermektedir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum verisi saptanmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

KOGENATE Bayer ile önerilen klinik dozların birkaç katı yüksek dozlarda bile (vücut ağırlığı temelinde), laboratuar hayvanlarında (fare, sıçan, tavşan ve köpek) herhangi bir akut ya da subakut toksik etki açığa çıkarılmamıştır.

Tüm insan-dışı memeli türlerinde heterolog proteinlere karşı alınan immün yanıt nedeniyle, üreme toksisitesi, kronik toksisite ve karsinoj eni site gibi tekrarlı uygulamalı spesifik çalışmalar yapılmamıştır.

KOGENATE Bayer’in öncüsü olan ilk kuşak ürünün mutajenik potansiyelinin in vitro değerlendirmesi ile, beklenen maksimum klinik dozdan oldukça daha yüksek dozlarda ters mutasyon ya da kromozamal anomali gözlenmemiştir. KOGENATE Bayer’in hayvanlar üzerinde beklenen maksimum klinik dozun 10 ila 40 katı aralığında uygulanan dozlarının in vivo değerlendirmesi de KOGENATE Bayer’in mutajenik potansiyeli olmadığını gösterir.