Geçmişinde penisilin ve/veya birçok allerjene aşırı hassasiyeti olan kişilerde penisilin kullanımına bağlı bazen fatal aşırı duyarlılık reaksiyonları oluşabilir. Bu reaksiyonlar parenteral uygulamada daha belirgindir. Sefalosporinlere şiddetli reaksiyon gösteren hastalar penisilinlere karşı da duyarlı olabilirler. Bu gibi hastalarda kullanılırken dikkatli bir araştırma yapılmalı ve hastaların bu ilaçlara karşı allerji hikayelerinin olup olmadığı tespit edilmelidir. Alerjik reaksiyon görüldüğünde penisilin tedavisi kesilerek, bu durumlarda genellikle kullanılan adrenalin, antihistaminikler ve kortikosteroidler ile uygun tedaviye başlanmalıdır. Anafilaktoid reaksiyonlar bu maddelerin ve adrenalinin acilen kullanımını gerektirir. Aynı zamanda hava yolunun açık tutulması sağlanmalı ve gerektiğinde entübasyon uygulanmalıdır. Uzun süreli tedavilerde hematopoetik sistem, böbrek ve karaciğer fonksiyonları belirli aralıklarla izlenmelidir. Tedavi süresince mikotik ya da bakteriyel süperenfeksiyonlar gelişebilir; bu gibi durumlarda penisilin tedavisi durdurulmalı ve süperenfeksiyona yol açan mikroorganizmalara etkili ajanların kullanılmasına başlanmalıdır. Streptokok enfeksiyonlarında tedavi en az 10 gün sürdürülmelidir. Yüksek dozda (10 milyon İ.Ü.'nın üzerinde) intravenöz uygulamalarda ilaç çok yavaş olarak uygulanmalıdır. Çünkü içerdiği potasyumdan dolayı elektrolit dengesizliklerine neden olabilir. Hamilelikte Kullanımı: Benzilpenisilin potasyumun hamilelerde kullanım emniyeti kanıtlanmamıştır. Bu yüzden kesin gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır. Emziren Annelerde Kullanımı: Benzilpenisilin potasyum anne sütüne geçer, bu nedenle emzirenlerde kullanıldığında bu özelliği göz önünde bulundurulmalıdır. Pediatrik Kullanımı: Penisilinler başlıca böbrek yoluyla değişmeden itrah edilir. Böbrek fonksiyonları tam gelişmemiş olan yenidoğanlarda ve bebeklerde itrahı gecikebileceğinden uygulamada dikkatli olunmalı sistem fonksiyonları sıklıkla değerlendirilmelidir.