5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: antidepresanlar, selektif serotonin geri alım inhibitörleri.

ATC kodu: N 06 AB 04

Etki mekanizması

Biyokimyasal çalışmalar ve davranış çalışmalan sitalopramm, serotonin (5-HT)-geri aliminin potent bir inhibitörü olduğunu göstermiştir. Uzun dönem sitalopram tedavisisonucu 5-HT geri alım inhibisyonuna tolerans oluşmaz.

Sitalopram, noradrenalin (NA), dopamin (DA) ve gama aminobütirik asit (GABA) geri alımı üzerinde herhangi bir etkisi olmayan veya minimal etkisi olan çok selektif birSerotonin Geri Alım Inhibitörü’dür (SSRJ). Sitalopramm; 5-HTia, 5-HT2, DA Dı ve D2reseptörleri, aı-, 012-, P-adrenoreseptörleri, histamin Hı, muskarinik kolinerjik,benzodiazepin ve opioid reseptörleri gibi bir dizi reseptöre afmitesi yoktur veya çokazdır.

Sitalopramm ana metabolitlerinin, potens ve selektivite oranlan sitalopramdan daha düşük olmasına rağmen S SRİ özelliğim taşırlar. Ancak, metabolitlerin selektivite oranlarıbirçok yeni SSRTmnkinden daha yüksektir. Metabolitler genel antidepresan etkisinekatkıda bulunmazlar.

Farmakodinamik etkileri

Hızlı göz hareketi (REM) uykusunun önlenmesi, antidepresan aktivitenin göstergesi olarak kabul edilir. Sitalopram; trisiklik antidepresanlar, diğer SSRI’lar ve monoaminoksidaz (MAO) inhibitörleri gibi REM uykusunu önler ve derin yavaş dalga uykusunuartırır.

Sitalopram opioid reseptörlere bağlanmasa da, bilinen opioid analjeziklerin antinosiseptif etkisini kuvvetlendirir.

İnsanlarda sitalopram kognitif (entellektüel işlev) ve psikomotor performansı düşürmez. Tek başına veya alkolle beraber kullanılsa da, sedatif özellikleri yoktur veya çok azdır.

Gönüllü bireylerde yapılan tek doz çalışmasında, sitalopramm tükürük salgılamayı azaltmadığı görülmüştür. Sağlıklı gönüllülerde yapılan herhangi bir çalışmada,sitalopramm kardiyovasküler parametreler üzerinde belirgin etkisi görülmemiştir.Sitalopramm büyüme hormonu serum seviyeleri üzerinde etkisi yoktur. Sitalopram,serotoninin proklaktin uyarıcı etkisine sekonder olarak, diğer SSRITar gibi, plazmaprolaktin düzeylerini artırabilir. Ancak bunun klinik bir anlamlılığı görülmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Emilim hemen hemen tamdır ve besin alımından bağımsızdır (Tmaks ortalama 3 saat). Oral biyoyararlanım yaklaşık % 80’dir.

Dağılım:

Görünür dağılım hacmi (Vd)p yaklaşık 12-17 L/kg’dır. Sitalopram ve ana metabolitleri için plazma proteinine bağlanması % 80’in altındadır.

Bivotransformasvon:

Sitalopram; aktif demetilsitalopram, didemetilsitalopram, sitalopram-N-oksit ve aktif olmayan bir deamine propiyonik asit türevine metabolize olur. Ana bileşikten daha zayıfolmalarına rağmen, tüm aktif metabolitler de SSRTdır. Değişmeden kalan sitalopramplazmadaki baskın bileşiktir. Demetilsitalopram ve didemetilsitalopramkonsantrasyonları genellikle, sitalopram konsantrasyonunun sırasıyla % 30-50 ve % 5-10’udur. Sitalopramm demetilsitaloprama biyotrasformasyonu; CYP2C19 (yaklaşık %38), CYP3A4 (yaklaşık % 31) ve CYP2D6 (yaklaşık % 31) tarafından gerçekleştirilir.

Eliminasyon:

Eliminasyon yanlanma ömrü (T 1/2) yaklaşık l’A gündür. Sistemik sitalopram plazma klerensi (Kl_s) yaklaşık 0.3-0.4 L/dakika ve oral plazma klerensi (Klorai) yaklaşık 0.4L/dakikadır. Sitalopramın önemli kısmı (% 85) karaciğerden, geri kalan % 15’iböbreklerden atılır; günlük dozun %12-23’ü değişmemiş sitalopram olarak idrarla atılır.Karaciğer (rezidüel) klerensi yaklaşık 0.3 L/dakika, böbrek klerensi yaklaşık 0.05-0.08L/dakikadır.

Doğrusallık:

Kinetiği doğrusaldır. Kararlı durum plazma seviyelerine 1-2 haftada ulaşılır. 300 nmol/L’lik (165-405 nmol/L) ortalama konsantrasyonlara 40 mg’lik günlük dozlaerişilmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlı hastalar (65 yaş üstü)

Yaşlı hastalarda metabolizmanın hızının düşük olması sonucu, daha uzun yarılanma (ömürleri (1.5-3.75 gün) ve düşük klerens değerleri (0.08-0.3 L/dakika) gözlenmiştir.

Aynı dozla tedavi edilen yaşlı hastalarda kararlı durum plazma konsantrasyon değerleri daha genç hastalara göre yaklaşık iki kat daha fazladır.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer işlevi azalmış olan hastalarda sitalopram daha yavaş elimine edilir. Karaciğer işlevi normal olan hastalara göre, sitalopram yarılanma ömrü yaklaşık iki kat daha uzunve belirli bir dozda sitalopram kararlı durum plazma konsantrasyonları yaklaşık iki katdaha fazladır.

Böbrek yetmezliği

Sitalopram; böbrek işlevi hafif ve orta derecede azalmış olan hastalarda daha yavaş elimine olur ancak bunun sitalopramın farmakokinetiği üzerine önemli bir etkisi yoktur.Böbrek işlevi ciddi derecede azalmış olan (kreatinin klerensi <30 ml/dakika) hastalarıntedavisine ait bilgi mevcut değildir (bkz. bölüm 4.2).

Ç Polimorfızm

İn vivo araştırmalar, sitalopram metabolizmasının spartein/debrizokin oksidasyonunun (CYP2D6) polimorfizmi üzerine klinik olarak önemli etkisi olmadığım göstermiştir.CYP2C19 için önlem olarak, zayıf metabolize edici olduğu bilinen kişilerde başlangıçdozu olarak 10 mg dikkate alınmalıdır (bkz. bölüm 4.2).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite :

Sitalopramın akut toksisitesi düşüktür.

Kronik toksisite :

Kronik toksisite çalışmalarında, sitalopramın terapötik kullanımına ilişkin, endişe arz edecek bir duruma rastlanmamıştır.

Üreme toksisitesi:

Üreme toksisite çalışmalarından (segment I; fertilite ve genel üreme performası, segment II; teratojenite ve segment III; peri-post natal çalışmalar) alman verilere göre,

sitalopramm hamilelik potansiyeli olan kadınlarda kullanımı hakkında özel dikkat göstermeye sebep yoktur.