5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik antifungaller ATC kodu: D01BA02

Terbinafın, allilamin olup, Trichophyton (ör. T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. tonsurans, T. violaceum), Microsporum (ör.M. canis), Epidermophyton floccosum ve Candida cinsi maya (ör. C. albicans) ve Pityrosporum gibi deri, saç ve tırnağın fungal patojenlerine karşı geniş bir etki spektrumuna sahiptir. Düşük konsantrasyonlarda dermatofıtlere, küf mantarlarına ve dimorfık mantarlara karşı fungusidal etki gösterir. Maya mantarlarına karşı etkinliği, mantarın türüne göre fungusidal veya fungustatik özelliktedir.

Terbinafın, mantarın sterol biyosentezini erken dönemde spesifik olarak engeller. Bu durum ergosterol yetmezliğine ve intrasellüler skualen birikimine yol açarak, mantar hücresinin ölümü ile sonuçlanır. Terbinafın, mantar hücre membranında skualen epoksidaz enzimi inhibisyonu yolu ile etki gösterir. Skualen epoksidaz enziminin sitokrom P450 sistemi ile bir bağlantısı yoktur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Oral uygulamayı takiben terbinafın iyi emilir (>%70) ve ilk geçiş metabolizmasının bir sonucu olarak terbinafınin LAMİNOX tabletlerden mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %50’dir. 250 mg terbinafın tekli oral doz uygulamadan sonraki 1.5 saat içinde 1.3 mikrogram/mLTik bir ortalama doruk plazma konsantrasyonuna yol açmıştır. Kararlı durumda tekli doza kıyasla

terbinafınin doruk konsantrasyonu ortalama %25 daha yüksektir ve plazma EAA 2.3 kat artış göstermiştir. Plazma EAA’sındaki artıştan efektif yarı ömür -30 saat olarak hesaplanmaktadır. Terbinafınin biyoyararlanımı besinlerden orta düzeyde etkilenmektedir (EAA’da %20’den daha düşük bir artış); fakat bu düzey doz ayarlamalannı gerektirecek kadar yüksek değildir.

Dağılım:

Terbinafın plazma proteinlerine güçlü olarak bağlanır (% 99). Deriye hızla diffüze olup lipofılik stratum comeumda konsantre olur. Terbinafın ayrıca yağ bezlerinden de salınır, böylelikle kıl foliküllerinde, saç ve yağdan zengin deri bölgelerinde yüksek konsantrasyonlar oluşturur. Ayrıca terbinafınin tedavinin ilk birkaç haftasından itibaren tırnak yatağına dağılma özelliği de vardır.

Biyotransformasyon:

Terbinafın, CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C8 ve CYP2C19 başta olmak üzere en az 7 CYP izoenzimi tarafından hızla ve büyük oranda metabolize edilir.

Eliminasyon:

Biyotransformasyon sonucunda başlıca üriner yoldan atılan, antifungal etkisi olmayan metabolitler oluşur. Eliminasyon yarılanma ömrü 17 saattir. Birikim oluşması söz konusu değildir. Terbinafınin kararlı durum plazma konsantrasyonlannda yaş ile bağlantılı farmakokinetik değişiklikler gözlenmemiştir, ancak böbrek veya karaciğer bozukluğu olan hastalarda terbinafınin yüksek kan düzeylerine çıkması ile sonuçlanan eliminasyon yavaşlaması olabilir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik:

Terbinafınin kararlı durum plazma konsantrasyonlannda yaş ile bağlantılı farmakokinetik değişiklikler gözlenmemiştir.

Pediyatrik:

Çocuklarda kullanımının güvenilirliği kesin olarak kanıtlanmamıştır.

İki yaşın üzerindeki çocuklarda LAMİNOX tabletin iyi tolere edildiği gözlenmiştir.

Böbrek - Karaciğer yetmezliği:

Böbrek veya karaciğer bozukluğu olan hastalarda terbinafınin yüksek kan düzeylerine çıkması ile sonuçlanan eliminasyon yavaşlaması olabilir.

Daha önceden karaciğer hastalığı bulunan veya böbrek fonksiyonları bozuk olan (kreatinin klirensi < 50 mL/dak ) hastalarda yapılan tek doz farmakokinetik çalışmalar LAMİNOX tabletlerin klirensinin yaklaşık % 50 oranında azalabildiğim göstermiştir.

Sıçan ve köpeklerde uzun süreli yapılan çalışmalarda (1 yıla kadar) günde 100 mg/kg’a kadar oral dozlara kadar hiç bir belirgin toksik etkiye rastlanmamıştır. Yüksek oral dozlarda, karaciğer ve de büyük bir olasılıkla böbrekler potansiyel hedef organlar olarak tanımlanmıştır.

Farelerde yapılan 2 yıllık karsinojenisite çalışmasında, günde 130 (erkek) ve 156 (dişi) mg/kg’a kadar dozlarda bu uygulamalara bağlı olarak hiç bir neoplastik veya diğer anormal bulguya rastlanılmamıştır. Sıçanlarda yapılan 2 yıllık oral karsinojenisite çalışmasında, en yüksek 69 mg/kg dozda erkelerde karaciğer tümörlerinde artış gözlenmiştir. Fare veya diğer çalışmalardaki fare, köpek veya maymunlarda karsinojenisite görülmediğinden bu peroksizom proliferasyonu ile ilişkili olabilen değişikliklerin türe spesifik olduğu gösterilmiştir.

Maymunlarda yapılan yüksek doz çalışmalarında, yüksek dozlarda (toksik olmayan etkili düzey 50 mg/kg) retinada refraktil bozukluklar gözlenmiştir. Oküler dokuda terbinafın metaboliti varlığına bağlı olan bu bozukluklar ilaç kesildikten sonra ortadan kalkmıştır.

Juvenil sıçanlarda yapılan 8
haftalık bir oral çalışmada 100 mg/kg/gün’e yakm bir dozun toksik olmayan etki düzeyi (no-toxic effect levekNTEL) olduğu görülmüş olup tek bulgu hafif artmış karaciğer ağırlığı olmuştur; olgunlaşma dönemindeki köpeklerde ise >100
mg/kg/gün ile (çocuklardakinin yaklaşık 13x (erkek) ve 6
x (dişi) katı EAA değerleri), bazı hayvanlardaki konvülsiyon atakları da dahil merkezi sinir sistemi (MSS) bozukluğu bulguları gözlenmiştir. Erişkin sıçan ya da maymunlara intravenöz terbinafın uygulamasıyla yüksek maruziyet sağlandığında da benzer bulgular gözlenmiştir.

Standart in vitro
ve in vivo
genotoksisite test serisinde mutajenik veya klastojenik potansiyel belirtisi görülmemiştir.

Sıçan ve tavşanlarda yapılan çalışmalarda fertiliteye veya diğer üreme parametreleriyle ile ilişkili hiç bir advers etki gözlenmemiştir.