5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Topikal kullanım için antifungaller ATC kodu: D01AE15

Etki mekanizması:

Terbinafin, erken basamakta spesifik olarak fungal sterol biyosentezini engelleyen bir alilamindir. Bu, mantar hücresinin ölümü ile sonuçlanan, ergosterol yetmezliğine ve skualenin hücre içinde birikmesine yol açar. Terbinafin mantar hücre membranında skualen epoksidazı inhibe ederek etkir. Skualen epoksidaz enzimi sitokrom P450 sistemi ile bağlantılı değildir. Terbinafin, hormonların veya diğer ilaçların metabolizmasını etkilemez.

Terbinafin, ciltte Trichophyton (örn. T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum canis ve Epidermophyton floccosum gibi dermotofitler tarafından oluşturulan fungal enfeksiyonlarda geniş spektrumlu antifungal aktiviteye sahiptir. Düşük konsantrasyonlarda terfinafin, dermofitlerlere karşı fungisidal etkilidir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Cilde uygulandığında LAMISIL ONCE %1 film yapıcı çözelti cilt üzerinde bir film tabakası oluşturur. Terbinafinin stratum korneumun lipid bileşenlerine bağlanmasının veya tutunmasının, ilacın stratum korneumdan eliminasyon yarı ömrünün uzun olmasında rolü olduğu düşünülmektedir. Terbinafin, stratum corneum’da dermofitlere karşı terbinafin için in vitro Minimum İnhibitör Konsantrasyon’un üzerinde 13 güne kadar kalır.

Yıkama, stratum korneumdaki terbinafin miktarını azaltmaktadır. Bu nedenle, stratum korneumdan mümkün olan en fazla terbinafin penetrasyonunu sağlayabilmek için, uygulamadan sonraki ilk 24 saat içinde yıkamadan kaçınılmalıdır.

Terapötik kullanımda da karşılaşıldığı gibi yaranın üstünün kapalı olması durumunda, LAMISIL ONCE %1 film yapıcı çözeltinin tek uygulamasının ardından, stratum korneumun terbinafine maruziyeti 2,7 kat artar. Terbinafinin stratum korneum penetrasyonu tinea pedis’li hastalarda sağlıklı gönüllülerin sırtına göre daha yüksek olması beklenmektedir. Bu durum parmaklar arası boşluktaki okluzif etkiden kaynaklanmaktadır ve bu etki ayakkabı giyilmesi ile artar.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçan ve köpeklerde yapılan uzun dönem çalışmalarda (1 yıla kadar), oral 100 mg/kg doza kadar her iki türde de göze çarpan toksik etkisi görülmemiştir. Yüksek oral dozlarda, karaciğer ve olası olarak böbrekler de potansiyel hedef organlar olarak tanımlanmıştır.

Farelerde 130 (erkek) ve 156 (dişi) mg/kg dozlara kadar yapılan 2 yıllık bir oral karsinojenite çalışmasında, neoplastik veya çalışmaya yorumlanabilir diğer anormal bulgular olmamıştır. Sıçanlarda en yüksek doz seviyelerinde, günde 69 mg/kg, yapılan 2 yıllık bir oral karsinojenite çalışmasında, erkeklerde karaciğer tümörleri sıklığında artış görülmüştür.

Peroksizom proliferasyonu ile ilişkilendirilebilecek değişiklikler, fare, diğer tür fareler, köpek veya maymunlarda yapılan diğer karsinojenite çalışmalarında görülmediğinden, türlere özel olarak gösterilmiştir.

Maymunlarda, terbinafinin yüksek dozu ile yapılan çalışmalar sırasında, daha yüksek dozlarda, (toksik etkisi olmayan sınır 50 mg/kg) retinada refraktil düzensizlikler gözlenmiştir. Bu düzensizlikler, oküler dokuda bulunan ve ilacın kesilmesi ile kaybolan, terbinafinin bir metaboliti varlığı ile ilişkilendirilmiştir. Bunlar ilişkilendirilemeyen histolojik değişikliklerdir.

Standart bir seri in vitro ve in vivo genotoksisite testleri, ilaca bağlı mutajenite veya klastojenik bir etkiyi ortaya çıkarmamıştır.

Sıçan ve tavşanlarda yapılan çalışmalarda, fertilite veya diğer üreme parametreleri üzerine herhangi bir advers etki görülmemiştir.

Hayvanlarda yapılan terbinafin toksisite çalışmalarında, LAMISIL ONCE %1 film yapıcı çözeltinin tekrarlanan dermal uygulaması, sıçan ve mini domuzlarda, advers etki oluşturmayan seviyeden en az 50-100 kat daha düşük plazma terbinafin seviyeleri oluşturmuştur, yani ürünün kullanımıyla sistemik advers etki beklenmemektedir. LAMISIL ONCE %1 film yapıcı çözelti, çeşitli tolerabilite çalışmalarında iyi tolere edilmiştir ve bir hassasiyete sebep olmamıştır.

Klinik öncesi veriler, konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel, üreme toksisitesi araştırmalarına dayanarak insanlar için özel tehlike ortaya koymamıştır.