5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Topikal kullanım için antifungaller ATC kodu: D01AE15

Etki mekanizması:

Terbinafın, erken basamakta spesifik olarak fungal sterol biyosentezini engelleyen bir alilamindir. Bu, mantar hücresinin ölümü ile sonuçlanan, ergosterol yetmezliğine ve skualenin hücre içinde birikmesine yol açar. Terbinafın mantar hücre membranında skualen epoksidazı inhibe ederek etkir. Skualen epoksidaz enzimi sitokrom P450 sistemi ile bağlantılı değildir. Terbinafın, hormonların veya diğer ilaçların metabolizmasını etkilemez.

Terbinafın, ciltte Trichophyton (örn. T. rubrum, T. merıtagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum canis ve Epidermophytorı floccosum gibi dermotofıtler tarafından oluşturulan fungal enfeksiyonlarda geniş spektrumlu antifungal aktiviteye sahiptir. Düşük konsantrasyonlarda terfınafın, dermofıtlerlere karşı fungisidal etkilidir.

Hastalar üzerindeki çalışmalar, LAMİSİL ÖNCE %1 film yapıcı çözeltinin her iki ayak üzerine tek bir dozunun uygulamasıyla, parmaklar arasında ve yanlardaki çevre cilt alanlarına ve ayakların tabanına uzanan lezyonları bulunan tinea pedis (atlet ayağı)Ti hastalarda etkinlik göstermiştir. Bununla birlikte Lamisilin diğer topikal formları ile direk bir etkinlik karşılaştırması yapılmamıştır. Bu nedenle diğer topikal formlar ile karşılaştırıldığında LAMİSİL ONCE’ın bağıl etkinliği üzerine bir değerlendirme yapılamaz.

Genel özellikler:

Cilde uygulandığında LAMISIL ÖNCE %1 film yapıcı çözelti cilt üzerinde bir film tabakası oluşturur. Terbinafınin stratum korneumun lipid bileşenlerine bağlanmasının veya tutunmasının, ilacın stratum korneumdan eliminasyon yarı ömrünün uzun olmasında rolü olduğu düşünülmektedir. Terbinafın, stratum comeum’da dermofıtlere karşı terbinafın için in vitro Minimum İnhibitör Konsantrasyonun üzerinde 13 güne kadar kalır.

Yıkama, stratum korneumdaki terbinafın miktarını azaltmaktadır. Bu nedenle, stratum korneumdan mümkün olan en fazla terbinafın penetrasyonunu sağlayabilmek için, uygulamadan sonraki ilk 24 saat içinde yıkamadan kaçınılmalıdır.

Terapötik kullanımda da karşılaşıldığı gibi yaranın üstünün kapalı olması durumunda, LAMISIL ÖNCE %1 film yapıcı çözeltinin tek uygulamasının ardından, stratum korneumun terbinafıne maruziyeti 2,7 kat artar. Terbinafınin stratum korneum penetrasyonu tinea pedisTi hastalarda sağlıklı gönüllülerin sırtına göre daha yüksek olması beklenmektedir. Bu durum parmaklar arası boşluktaki okluzif etkiden kaynaklanmaktadır ve bu etki ayakkabı giyilmesi ile artar.

Sağlıklı gönüllülerde ve hastalarda sistemik biyoyararlanım oldukça düşüktür. LAMISIL ÖNCE %1 film yapıcı çözeltinin sırtta, her iki ayağın alanının 3 katı bir alana uygulamasından sonraki terbinafın maruziyeti, 250 mg’lık bir tabletin oral uygulamasından sonraki maruziyetin % 0,5’ inden daha az olmuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçan ve köpeklerde yapılan uzun dönem çalışmalarda (1 yıla kadar), oral 100 mg/kg doza kadar her iki türde de göze çarpan toksik etkisi görülmemiştir. Yüksek oral dozlarda, karaciğer ve olası olarak böbrekler de potansiyel hedef organlar olarak tanımlanmıştır.

Farelerde 130 (erkek) ve 156 (dişi) mg/kg dozlara kadar yapılan 2 yıllık bir oral karsinojenite çalışmasında, neoplastik veya çalışmaya yorumlanabilir diğer anormal bulgular olmamıştır. Sıçanlarda en yüksek doz seviyelerinde, günde 69 mg/kg, yapılan 2 yıllık bir oral karsinojenite çalışmasında, erkeklerde karaciğer tümörleri sıklığında artış görülmüştür.

Peroksizom proliferasyonu ile ilişkilendirilebilecek değişiklikler, fare, diğer tür fareler, köpek veya maymunlarda yapılan diğer karsinojenite çalışmalarında görülmediğinden, türlere özel olarak gösterilmiştir.

Maymunlarda, terbinafınin yüksek dozu ile yapılan çalışmalar sırasında, daha yüksek dozlarda, (toksik etkisi olmayan sınır 50 mg/kg) retinada refraktil düzensizlikler gözlenmiştir. Bu düzensizlikler, oküler dokuda bulunan ve ilacın kesilmesi ile kaybolan, terbinafınin bir metaboliti varlığı ile ilişkilendirilmiştir. Bunlar ilişkilendirilemeyen histolojik değişikliklerdir.

Standart bir seri in vitro ve in vivo genotoksisite testleri, ilaca bağlı mutajenite veya klastojenik bir etkiyi ortaya çıkarmamıştır.

Sıçan ve tavşanlarda yapılan çalışmalarda, fertilite veya diğer üreme parametreleri üzerine herhangi bir advers etki görülmemiştir.

Hayvanlarda yapılan terbinafın toksisite çalışmalarında, LAMISIL ÖNCE %1 film yapıcı çözeltinin tekrarlanan dermal uygulaması, sıçan ve mini domuzlarda, advers etki oluşturmayan seviyeden en az 50-100 kat daha düşük plazma terbinafın seviyeleri oluşturmuştur, yani ürünün kullanımıyla sistemik advers etki beklenmemektedir. LAMISIL ÖNCE %1 film yapıcı çözelti, çeşitli tolerabilite çalışmalarında iyi tolere edilmiştir ve bir hassasiyete sebep olmamıştır.

Klinik öncesi veriler, konvansiyonel güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel, üreme toksisitesi araştırmalarına dayanarak insanlar için özel tehlike ortaya koymamıştır.