5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer kardiyak preparatlar ATC kodu: C01EB18

Etki mekanizması: Ranolazinin etki mekanizması büyük ölçüde bilinmemektedir. Ranolazin kardiyak hücrelerde bulunan geç sodyum akışının inhibisyonu yoluyla bazı antianjinal etkilere sahip olabilir. Bu intraselüler sodyum akümülasyonunu azaltır ve sonuç olarak intraselüler kalsiyum aşırı yüklenmesini düşürür. Ranolazinin geç sodyum akışını azaltma etkisi sayesinde iskemi sırasında intraselüler iyon dengesizliklerini azalttığı kabul edilmektedir. Selüler kalsiyum aşırı yüklemesindeki bu düşüşle miyokardiyal relaksasyonun iyileşmesi, ve dolayısıyla sol ventriküler diyastolik sertlikte azalma beklenir. Geç sodyum akışının ranolazinle inhibisy onunun, açık etiketli bir çalışmada uzun QT sendromlu (SCN5A AKPQ gen mutasyonu olan LQT3) beş hastanın

QTc aralığının anlamlı oranda kısalması ile diyastolik relaksasyon geliştirdiği klinik olarak kanıtlanmıştır.

Bu etkiler kalp hızı, kan basıncı veya vazodilasyondaki değişimlere bağlı değildir. Farmakodinamik etkiler:

Hemodinamik etkiler: Kontrollü çalışmalarda tek başına ranolazinle veya ranolazinin diğer antianjinal tıbbi ürünlerle kombine kullanımı ile tedavi edilen hastalarda ortalama kalp hızı (dakikada <2 atış) ve ortalama sistolik kan basıncında (< 3 mm Hg) minimal düşüşler görülmüştür.

Elektrokardivografık etkiler: LATIXA’yla tedavi edilen hastalarda QTc aralığında doz ve plazma konsantrasyonuyla ilişkili artışlar (günde iki kez 1000 mg’de yaklaşık 6 ms), T dalga amplitüdünde düşüşler ve bazı durumlarda çentikli T dalgaları gözlenmiştir. Ranolazinin yüzey elektrokardiyogramına bu etkilerinin ventriküler aksiyon potansiyelini uzatan hızlı (fast-rectifying) potasyum kanallarının inhibisyonu ile ve ventriküler aksiyon potansiyelini kısaltan geç sodyum kanallarının inhibisyonu ile oluştuğu düşünülmektedir. 1.308 hasta ve sağlıklı gönüllülerden elde edilen ortak verilerin popülasyon analizi QTc’de başlangıç düzeyinden, ranolazin plazma konsantrasyonunun, her 1000 ng/ml ‘sinde ortalama 2,4 ms yükseliş gösterdiği tespit edilmiştir. Bu değerler 500 ve 750 mg’lik dozların günde iki kez alınmasından sonra QTcF’deki (Fridericia düzeltmesi) başlangıç düzeyinden ortalama değişikliklerin sırasıyla 1,9 ve 4,9 ms olarak bulunduğu pivot klinik çalışmalardan elde edilen veriler ile uyumludur. Klinik olarak belirgin karaciğer yetmezliği olan hastalarda bu eğim daha yüksektir.

Kararsız Anjina/ST Elevasyonsuz Myokard İnfarktüsü Akut Koroner Sendromu olan

6.560 hastada yapılan geniş ölçekli bir çalışmada (MERLIN-TIMI 36) tüm nedenlere bağlı mortalite (rölatif risk ranolazimplasebo 0,99), ani kardiyak ölüm (rölatif risk ranolazimplasebo 0,87) veya dökümante edilmiş semptomatik aritmi risklerinde (sırasıyla %3, %3.1) LATIXA ve plasebo arasında herhangi bir fark gözlenmemiştir.

MERLIN-TIMI 36 çalışmasında LATIXA’yla tedavi edilen 3.162 hastada 7 günlük Holter monitorizasyonu sonucunda proaritmik etkiler gözlenmemiştir. LATIXA ile tedavi edilen hastalarda (%80), >8 atımlı ventriküler taşikardi dahil aritmi insidansı, plasebo (%87) ile karşılaştırıldığında anlamlı olarak daha az bulunmuştur (%5 vs %8)

Klinik etkililik ve güvenlilik: Klinik çalışmalar LATIXA’nm kronik anjinalı hastalarm tedavisinde tek başına veya diğer antianjinal tıbbi ürünlerden yararlanmam sub-optimal olduğu durumlarda etkin ve güvenilir olduğunu göstermiştir

CARISA pivot çalışmasında, LATIXA günde bir kez 50 mg’lik atenololle, günde bir kez 5 mg’lik amlodipinle veya günde bir kez 180 mg’lik diltiazemle yapılan tedaviye eklenmiştir. Sekiz yüz yirmi üç hasta (%23’ü kadm) günde iki kez 750 mg , günde iki kez 1000 mg LATIXA veya plaseboyla 12 haftalık tedavi almak üzere randomize edilmiştir. LATIXA’nm ek tedavi olarak kullanıldığı zaman 12 haftalık tedavide her iki doz ile de egzersiz süresini uzatmada plasebodan daha etkin olduğu gösterilmiştir.. Ancak iki doz arasında egzersiz süresi açısından farklılık tespit edilmemiştir (plaseboyla karşılaştırıldığında 24 saniye; p <0,03).

LATIXA plaseboyla karşılaştırıldığında haftalık anjina atağı sayısında ve kısa etkili nitrogliserin tüketiminde belirgin düşüş göstermiştir. Tedavi sırasında ranolazine tolerans gelişmemiştir ve tedavinin aniden kesilmesiyle anjina ataklarında rebound artış gözlenmemiştir. Günde iki kez 1000 mg’lik doz düzeyinde kadınlarda egzersiz süresindeki artış erkeklerdeki artışın yaklaşık %33’ü kadardır. Ancak erkekler ve kadınlar anjina atak sıklığı ve nitrogliserin tüketimi açısından benzer düşüşlere sahiptir.

LATIXA ikinci bir çalışma olan ERICA’da günlük 10 mg’lik amlodipin tedavisine eklenmiştir (ruhsatlı maksimum doz). Beş yüz altmış beş hasta günde 10 mg amlodipin tedavisine ek olarak 1 hafta süresince başlangıç dozu olarak günde iki kez 500 mg LATIXA veya plasebo, takip eden 6 hafta süresince günde iki kez LATIXA 1000 mg veya plasebo alacak şekilde randomize edilmiştir. Ayrıca çalışma popülasyonunun %45’i uzun etki süreli nitratlar almıştır. LATIXA plasebo ile karşılaştırıldığında haftalık anjina atak sayısında (p = 0,028) ve kısa etki süreli nitrogliserin tüketiminde (p = 0,014) anlamlı düşüşe neden olmuştur. Anjina ataklarının ve tüketilen nitrogliserin tabletlerin ortalama sayısı yaklaşık olarak haftada bir oranında düşmüştür.

Ana doz bulma çalışması MARISA’da Ranolazin monoterapi olarak kullanılmıştır. Yüz doksan bir hasta haftada bir çapraz geçişli tedavi tasarımı ile günde iki kez LATIXA 500 mg, günde iki kez LATIXA 1000 mg, günde iki kez LATIXA 1500 mg ve buna karşılık gelen plasebo alacak şekilde randomize edilmiştir. LATIXA, gözlenen doz-cevap ilişkisiyle, çalışılan tüm dozlarda egzersiz süresini, anjinaya kadar geçen süreyi ve 1 mm ST segment depresyonu ortaya çıkana kadar olan süreyi uzatmada plasebodan anlamlı olarak üstün bulunmuştur. Ranolazinin her üç dozu da doza bağımlı cevap göstererek günde iki kez 500 mg’da 24 saniye, günde iki kez 1500 mg’da 46 saniyeye kadar olacak şekilde egzersiz süresinde plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı düzeyde iyileşme sağlamıştır. Bu çalışmada egzersiz süresinin en uzun olduğu grup 1500 mg grubudur ancak yan etkilerde orantısız bir artış olduğundan 1500 mg dozuyla daha fazla çalışılmamıştır.

Kararsız Anjina/ST Elevasyonsuz Myokard İnfarktüsü Akut Koroner Sendromu olan

6.560 hastada yapılan geniş ölçekli çalışmada (MERLIN-TIMI 36) standart tıbbi tedaviye (beta blokörler, kalsiyum kanal blokörleri, nitratlar, anti-platelet ajanlar, lipid azaltıcı tıbbi ürünler ve ADE inhibitörlerini içeren) eklendiğinde LATIXA ve plasebo arasında tüm nedenlerden ölüm (rölatif risk ranolazimplasebo 0,99), ani kardiyak ölüm (rölatif risk ranolazimplasebo 0,87) veya dökümante edilmiş semptomatik aritmi (sırasıyla %3, %3,1) riskleri açısından bir fark olmadığı görülmüştür.

MERLIN-TIMI 36’daki hastalarm yaklaşık yarısı anjina öyküsüne sahiptir. Sonuçlar ranolazin alan hastalann egzersiz süresinin plasebo alan hastalar ile karşılaştınldığında 31 saniye daha uzun olduğunu göstermiştir (p = 0,002). Seattle Anjina Anketi uygulanarak yapılan değerlendirmede, plaseboyla tedavi edilen hastalarla karşılaştınldığında, anjina sıklığı (p <0,001) dahil çeşitli yönlerden anlamlı etkileri olduğu bulunmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

LATDCA’nın oral uygulamasından sonra pik plazma konsantrasyonları (Cmax) tipik olarak 2 ila 6 saat arasında gözlenmiştir. Kararlı duruma genellikle 3 gün boyunca günde iki kez dozlanmasıyla ulaşılmaktadır.

Emilim:

Ani salimli ranolazin tabletlerin oral uygulanmasından sonra ranolazinin ortalama mutlak biyoyararlanımı bireyler arasında büyük farklılıklar göstermekle birlikte, %35-50 aralığındadır. Sağlıklı gönüllülerle yapılan farmakokinetik çalışmasında günde iki kez alınan 500 mg’lık doz ardından kararlı durumdaki Cmax ortalamada yaklaşık olarak 1770 (SS 1040) ng/ml ve kararlılık halindeki EAA0-12 ortalamada 13,700 (SS 8290) ng x h/ml’dir. Yiyecekler, ranolazin absorpsiyonunun hızını ve miktarını etkilemez.

Dağılım:

Ranolazinin yaklaşık olarak %62’si plazma proteinlerine, esas olarak alfa-1 glikoproteinlere ve zayıf bir şekilde albumine bağlanır. Ortalama kararlı durum dağılım hacmi (Vss) yaklaşık olarak 180 l’dir.

Biyotransformasyon:

Ranolazin hızlı ve yaygm bir şekilde metabolize olur. Sağlıklı genç yetişkinlerde 500 mg’lık [14C]-ranolazinin oral tek doz aliminin ardından plazmada yaklaşık %13’lük radyoaktivite oluşur. İnsan plazmasında (47 metabolit), idrarda (> 100 metabolit) ve feçeste (25 metabolit) çok sayıda metabolit belirlenmiştir. En önemlileri O-demetilasyon ve N-dealkilasyon olan ondört primer yol tanımlanmıştır. İnsan karaciğer mikrozomları kullanılarak yapılan in vitro çalışmalar, ranolazinin primer olarak CYP3A4 tarafından olmakla birlikte aynı zamanda CYP2D6 tarafından da metabolize edildiğini göstermiştir. Günde iki kez 500 mg alan CYP2D6 aktivitesi eksikliği olan bireyler (zayıf metabolizörler) CYP2D6’yı metabolize edebilme kapasiteli (yaygın metabolizörler) bireylerden %62 daha yüksek EAA sahiptir. Günde iki kez alınan 1000 mg’lık dozda karşılık gelen fark %25’tir.

Eliminasyon:

Ranolazin primer olarak metabolizma tarafından elimine edilir. Dozun %5’ten azı idrar ve feçes ile değişmemiş olarak atılır. [14C]-ranolazinin 500 mg’lik tek dozu sağlıklı bireylere oral yoldan uygulanmasının ardından, radyoaktivitenin %73’ü idrarda ve % 25’i feçeste tespit edilmiştir.

Artan dozla azalan ranolazin klerensi doz bağımlıdır. İntravenöz uygulama sonrası eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 2-3 saattir. Ranolazinin oral uygulaması sonrasında kararlı durumdaki terminal yarı ömrü, absorpsiyon hızı sınırlı eliminasyon nedeniyle

Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

LATIXA maruziyeti doza oranla daha çok artar, günde iki kez uygulanan doz 500 mg’dan 1000 mg’a çıkarıldığında kararlı durumdaki EAA 2.5 ila 3 kat artar.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Ranolazinin farmakokinetiği üzerine çeşitli faktörlerin etkisi 928 anjina hastası ve sağlıklı deneklerde yapılan bir popülasyon farmakokinetik çalışması ile incelenmiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Ranolazinin farmakokinetik parametreleri pediyatrik popülasyonda (< 18 yaş)

çalışılmamıştır.

Yaslılar:

Farmakokinetik parametreler üzerine yaşın tek başına klinik olarak ilişkili bir etkisi bulunmamaktadır. Buna karşm yaşlı hastalar böbrek fonksiyonlarında yaşa bağlı azalma nedeniyle ranolazine daha fazla maruz kalabilirler.

Böbrek yetmezliği:

Ranolazinin, renal fonksiyonlar üzerindeki etkisini araştıran bir farmakokinetik çalışmada, böbrek fonksiyonu normal olan bireylerle karşılaştırıldığında, hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olanlarda ranolazin EAA’ı, ortalama olarak 1,7-2 kat fazla bulunmuştur. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda EAA’da bireysel değişkenlik çok fazladır. Böbrek fonksiyonunun azalması ile metabolitlerin EAA’ında bir artış görülür. Farmakolojik olarak aktif bir ranolazin metabolitinin EAA’ı, şiddetli derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda 5 kat artar.

Popülasyon farmakokinetik analizinde orta derece böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 40 ml/dak.) olan hastalarda ranolazin maruziyetinde yaklaşık 1,2 kat artış tespit edilmiştir. Şiddetli derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 10-30 ml/dak.) olan hastalarda ranolazin maruziyetinde yaklaşık 1,3 ila 1,8 kat artış tespit edilmiştir.

Ranolazin farmakokinetiği üzerinde diyalizin etkisi değerlendirilmemiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Ranolazinin farmakokinetiği hafif veya orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda değerlendirilmiştir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalara ilişkin veri bulunmamaktadır. Ranolazin EAA’ı hafif karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda değişmezken orta şiddette yetmezlik olan hastalarda 1,8 kat artar. Bu hastalarda QT uzaması daha belirgindir.

Cinsiyet etkileri:

Cinsiyetin klinik olarak farmakokinetik parametreler üzerine bir etkisi yoktur.

Vücut ağırlığı:

40 kg’lık bireylerin maruziyetinin, 70 kg ağırlığındaki bireylerle karşılaştırıldığında yaklaşık 1,4 kat daha fazla olduğu hesaplanmıştır.

KKY:

KKY NYHA-New York Kalp Birliği Sınıf III ve IV’de plazma konsantrasyonları yaklaşık 1,3 kat daha yüksek olarak hesaplanmıştır.

5.3.Klinik öncesi güvenlik verileri

Klinik çalışmalar sırasında gözlenmeyen, ancak klinik maruziyet dozlarına benzer dozlarda hayvanlarda gözlenen advers reaksiyonlar şunlardır: Ranolazin konvülsiyonla ilişkilendirilmiştir ve önerilen maksimum klinik dozdan yaklaşık olarak 3 kat yüksek olan plazma konsantrasyonlarında sıçan ve köpeklerde görülen mortalite oranı artmıştır.

Sıçanlarda yapılan kronik toksisite çalışmaları, klinikte hastalara verilen dozların hafifçe üzerinde olan maruziyetlerin adrenal değişimler ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Bu etki plazma kolesterol konsantrasyonlarının artışı ile ilişkilidir. İnsanda benzer değişimler tanımlanmamıştır. İnsanda adreno-kortikal aks üzerine herhangi bir etki belirlenmemiştir.

Uzun dönem karsinojenite çalışmalarında farede 50 mg/kg/güne (150 mg/m /gün), sıçanda ise 150 mg/kg/güne (900 mg/m2/gün) kadar olan ranolazin dozlarının, herhangi bir tümör çeşidinin insidansında ilişkili bir artışa neden olduğu gözlenmemiştir Bu dozlar mg/m2 cinsinden, önerilen maksimum insan dozu olan 2 gramdık dozun farede 0,1, sıçanda ise 0,8 katma karşılık gelen dozlar olup, bu türlerde tolere edilebilen maksimum dozları temsil etmektedir

Sıçanlarda 400 mg/kg/gün (2400 mg/m /gün) ve tavşanlarda 150 mg/kg/gün (1800 mg/m /gün) ranolazin dozlarında, embriyonal ve matemal toksisite bulgulan görülmüş ancak teratojenite bulgulanna rastlanmamıştır. Bu dozlar maksimum önerilen insan dozunun sırasıyla, 2.7 ve 2 katını temsil etmektedir.

Hayvan çalışmalannda ranolazinin erkek veya dişi fertilitesiyle ilgili doğrudan ya da dolaylı herhangi bir zararlı etki yaptığı gösterilmemiştir.