5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Nükleozid Ters Transkriptaz İnhibitörleri ATC kodu: J05 AF05

Lamivudin, HIV-1 ve HIV-2 replikasyonunun in vitro ortamda güçlü ve seçici bir inhibitörüdür. Lamivudin intrasellüler yolla metabolize olarak, intrasellüler yanlanma ömrü 16-19 saat olan aktif 5’-trifosfat’a dönüşür. Lamivudin S’-trifosfat, HIV revers transkriptaz enziminin RNA ve DNA’ya bağımlı faaliyetlerinin zayıf bir inhibitörüdür; başlıca etki şekli HIV revers transkripsiyonunun zincir sonlandırıcısı olarak görev yapmaktır. Lamivudinin, hücre kültüründe HIV replikasyonunun inhibisyonunda belirtilen (bkz. Bölüm 4.1. Terapötik endikasyonlar) kombinasyon tedavisi ile, aditif veya sineıjistik olarak etkileştiği gösterilmiştir.

Lamivudin hücresel deoksinükleotid metabolizması ile etkileşmez ve memeli hücresine ve mitokondriyal DNA üzerine etkisi çok düşüktür.

İn vitro olarak lamivudin periferik kan lenfositlerine, lenfasit ve monosit-makrofaj hücre serisine ve çeşitli kemik iliği progenitor hücrelerine karşı düşük toksisite gösterir. Bu nedenle, lamivudin in vitro olarak, yüksek terapötik endekse sahiptir.

Lamivudine HIV-1 direnci, viral revers transkriptaz (RT) aktif bölgesine yakın M184V aminoasit değişikliği gelişmesini içerir. Bu varyant hem in vitro hem de lamivudin içeren antiretroviral tedavi uygulanan HIV-1 enfekte hastalarda ortaya

çıkar. Ml 84V mutantlannın lamivudine duyarlılığı büyük oranda azalmıştır ve in vitro azalmış viral replikatif kapasite gösterirler.

M184V RT ile kazanılan çapraz direnç, nükleozid inhibitörü sımfı antiretroviral ajanlar ile sınırlıdır. Stavudin, lamivudine dirençli HlV-l’e karşı antiretroviral etkisini korur. M184V RT mutantı didanozine 4 kat azalmış duyarlılık gösterir, bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir. İn vitro duyarlılık testi standardize edilmemiştir ve sonuçlar metodolojik faktörlere göre değişebilir.

Lamivudin tedavisi almış hastalardaki HIV izolatlannın, lamivudine in vitro duyarlılığının azaldığı bildirilmiştir.

Lamivudin, aynı sınıftaki didanosin, stavudin, tenofovir veya farklı sınıftaki (proteaz inhibitörleri, nükleozid olmayan revers transkriptaz inhibitörleri, CCR5 antagonistleri) antiretroviral ajanlarla beraber antiretroviral kombinasyon tedavisinin bir bileşeni olarak yaygın biçimde kullanılır.

Lamivudin içeren çok ilaçlı antiretroviral tedavinin hiç antiretroviral tedavi almamış hastalar kadar, M184V mutasyonlan içeren virüslerle enfekte hastalarda da etkili olduğu gösterilmiştir.

HlV’in lamivudine in vitro duyarlılığı ve klinik cevabı arasındaki ilişki halen araştırılmaktadır.

Maruz kalma sonrası profilaksi (PEP)

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Lamivudin bir nükleozid analoğudur. Etkin maddesi lamivudin ise kırık beyaz renkte ve kristalize bir maddedir.

Emilim:

Lamivudin gastrointestinal sistemden iyi emilir ve oral lamivudinin erişkinlerdeki

biyoyararlanımı normalde % 80 ila %85 arasındadır. Oral uygulamayı takiben,

maksimum serum konsantrasyonuna (Cmaks) ulaşmada ortalama süre (tmakS) yaklaşık 1 saattir. Terapötik doz seviyelerinde örneğin: 4mg/kg/gün (12 saatlik iki doz olarak) dozdan sonra, Cmaks sırasıyla 1 ve 1.9 |ng/mPdir.

Lamivudinin yemeklerle birlikte alınması t^^ta gecikme ve CmakS’ta düşmeye (% 47’sine kadar azalma) neden olmaktadır. Fakat lamivudinin emilimi (AUC baz

alındığında) etkilenmez. Yemeklerle alınacağı zaman bir doz ayarlamasına gerek yoktur.

Dağılım:

İntravenöz çalışmalarda, ortalama dağılım hacmi 1.3 L/kg ve ortalama terminal eliminasyon yan ömrü 5 ile 7 saat olarak bulunmuştur. Lamivudinin, terapötik doz aralığı üzerinde farmakokinetiği doğrusaldır ve majör plazma proteini albümine bağlanması sınırlıdır.

Lamivudinin santral sinir sistemine ve beyin omurilik sıvısına (BOS)’a geçtiğini gösteren veriler sınırlıdır. BOS/serum lamivudin konsantrasyonu oranının ortalaması, oral uygulamadan 2-4 saat sonra yaklaşık 0.12 olur. Geçişin gerçek boyutu ve bunun klinik açıdan herhangi bir anlamı olup olmadığı bilinmemektedir.

Bivotransformasvon;

Lamivudinin ortalama sistemik klerensi yaklaşık 0,32L/kg/saattir ve önemli bir kısmı (>%70) aktif tübüler salmımla renal klerens yoluyla, <%10 kadar küçük bir kısmı ise hepatik metebolizma yolu ile atılır.

Intraselüler lamivudin trifosfat yan ömrü düzeyi, 5-7 saat olan plazma lamivudin yan ömrüyle kıyaslandığında 16-19 saate kadar uzadığı görülmüştür. 60 sağlıklı yetişkin gönüllüde, günde tek doz 300 mg lamivudin ve günde iki kez 150 mg lamivudin uygulaması kıyaslandığında kararlı durumda AUC24 ve Cmax değerlerinde farmakokinetik eşitlik gözlendi.

Eliminasyon:

Lamivudin ve diğer tıbbi ürünler arasındaki advers ilaç etkileşmeleri ihtimali, lamivudinin sınırlı metabolizmasına ve plazma proteinine düşük oranda bağlanmasına ve neredeyse tamamen değişmemiş ilaç olarak renal atıhmma bağlı olarak düşüktür.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Pediyatrik popülasvon:

Genelde lamivudin farmakokinetiği çocuklar ve yetişkinlerde benzerdir. Ancak mutlak biyoyararlamm 12 yaşın altındakilerde azalmaktadır. Üstelik, sistemik klerens değerleri pediyatrik hastalarda daha büyüktür ve 12 yaş civannda azalarak yetişkinlerin düzeyine yaklaşmaktadır. Son bulgular 2 ila 6 yaş arasındaki çocuklann maruziyetinin %30 kadar olduğunu göstermektedir. Bu sonucu destekleyen veriler halen beklenmektedir. Ancak şu anki mevcut veriler lamivudinin bu yaş grubunda daha az etkili olduğunu akla getirmez.

Üç aydan küçük hastalar için sınırlı farmakokinetik veri mevcuttur. 1 haftalık neonatallerde pediyatrik hastalara kıyasla oral klerensin azalmış olduğu, bunun nedeninin de immature renal fonksiyonlar ve değişken absorbsiyon olduğu gösterilmiştir.

Geriyatrik popülasvon:

65 yaş üstünde farmakokinetik veri yoktur.

Böbrek bozukluğu:

Lamivudin plazma konsantrasyonlan (AUC) renal disfonksiyonlu hastalarda azalan klerense bağlı olarak artmaktadır. Kreatinin klerensi 50 ml/dak’nın altındaki hastalarda dozun azaltılmalıdır.

Karaciğer bozukluğu:

Çeşitli karaciğer rahatsızlıkları olan hastalardan elde edilen veriler göstermiştir ki, hepatik yetmezliğin lamivudin farmakokinetiğine önemli ölçüde etkisi yoktur.

5.3.   Klinik Öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenez, mutajenez:

Lamivudin mutajenik değildir. Fakat diğer nükleozid analogları gibi in vitro sitojenik deneyde ve fare lenfoma deneyinde aktivite gösterdiği belirtilmiştir. Lamivudin in vivo olarak beklenen klinik plazma düzeylerinin 40-50 kat fazlası plazma konsantrasyonları veren dozlarda uygulandığında genotoksik değildir. Lamivudin’in in vitro mutajenik aktivitesi in vivo deneylerle doğrulanmadığı için, tedavi dozlarında genotoksik tehlike yoktur denilebilir.

Lamivudin’le fareler ve sıçanlarda yapılan uzun dönem oral karsinojenite çalışmaları herhangi bir karsinojenik potansiyel olmadığını göstermiştir.

Üreme toksikolojisi:

Hayvanlarda yapılan üreme çalışmaları teratojenite kanıtı olacak ya da kadın ya da erkek fertilitesine etki edecek bir sonuç göstermemiştir. Hamile tavşanlar üzerinde yapılan çalışmalarda insanla kıyaslanabilecek dozlarda lamivudin uygulamasının, erken embriyonik kayıplara neden olma durumunda küçük bir artışa neden olduğu sonucuna ulaşılmıştır.

Hayvan toksikolojisi:

Hayvanlar üzerinde yapılan toksisite çalışmalarında çok yüksek dozlarda uygulamada bile herhangi bir major organ toksisitesine neden olmadığını göstermiştir. Eritrosit ve nötrofıl sayılarındaki azalmanın klinik durumla ilişkili olduğu düşünülür.