5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Vazoselektif kalsiyum kanal blokörleri
ATC kodu: C08CA13

Lerkanidipin dihidropiridin grubu bir kalsiyum antagonistidir ve kalsiyumun kalp kası ve düz kas hücrelerinin içine akımını bloke eder. Antihipertansif etki mekanizması, vasküler düz kaslar üzerindeki doğrudan gevşetici etkisi ve böylece total periferal direnci azaltmasından kaynaklanmaktadır. Kısa farmakokinetik plazma yarı ömrüne karşın lerkanidipin, yüksek partisyon katsayısı nedeniyle uzun süreli antihipertansif etkinlik süresine sahiptir ve yüksek vasküler seçiciliği sayesinde negatif inotropik etkileri yoktur.

Lerkanidipin tarafından indüklenen vazodilatasyon başlangıçta yavaş olduğundan, hipertansif hastalarda refleks taşikardi ile birlikte akut hipotansiyon nadiren gözlenmektedir.

Diğer asimetrik 1,4 - dihidropiridinlerde olduğu gibi, lerkanidipinin antihipertansif etkisi esas olarak kendi (S)-enantiyomerinden kaynaklanır.

Terapötik endikasyonları desteklemek için yürütülen klinik çalışmalara ek olarak şiddetli hipertansiyonu (114.5 ± 3.7 mm-Hg ortalama diyastolik kan basıncı) olan hastalarla yürütülen bir başka küçük kontrolsüz fakat randomize çalışma, günde bir kez 20 mg LERCADİP® alan 25 hastanın %40’ ında ve günde iki kez 10 mg LERCADİP® alan 25 hastanın %56’ sında kan basıncının normalize olduğunu göstermiştir. İzole sistolik hipertansiyonlu hastalarda

®

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Lerkanidipin 10 - 20 mg olarak ağızdan kullanılmasından sonra tamamen emilir ve sırasıyla, 3.30 ng/ml ± 2.09 ve 7.66 ng/ml ± 5.90 doruk plazma seviyeleri doz alımından yaklaşık 1.5

- 3 saat sonra gerçekleşir.

Lerkanidipinin iki enantiomeri benzer plazma seviye profili göstermektedir: Doruk plazma konsantrasyon zamanı aynıdır, doruk plazma konsantrasyonu ve EAA ortalama olarak (S)

enantiomeri için 1.2 kat daha yüksektir ve iki enantiomerin eliminasyon yarı ömrü temel olarak aynıdır. Enantiomerlerin “in vivo” interkonversiyonu gözlenmemektedir.

Yüksek ilk geçiş metabolizması nedeniyle, sağlıklı gönüllülere aç karnına uygulandığında 1/3’ e düşmesine rağmen tok karnına ağızdan uygulanan hastalarda lerkanidipinin mutlak biyoyararlanımı %10 civarındadır.

Lerkanidipin çok yağlı bir yemekten sonra 2 saat içinde alındığında, oral yararlanımı 4 kat artar. Bu yüzden lerkanidipin yemeklerden önce alınmalıdır.

Dağılım:

Plazmadan dokulara ve organlara yayılımı hızlı ve kapsamlıdır.

Lerkanidipinin serum proteinlerine bağlanma derecesi %98’ i aşmaktadır. Şiddetli renal veya hepatik disfonksiyonlu hastalarda plazma protein seviyesi azalacağı için ilacın serbest fraksiyonu artabilir.

Biyotransformasyon:

Lerkanidipin, CYP3A4 tarafından geniş ölçüde metabolize edilir

İnsan karaciğer mikrozomlarıyla yapılan “in vitro” deneyler; 20 mg lerkadipin uygulanmasını takiben plazmada doruk konsantrasyona ulaşmasının ardından CYP3A4 ve CYP2D6 inhibisyonu sırasıyla 160 ve 40 kat daha yüksek konsantrasyonlarda tespit edildiğini göstermiştir.

Ayrıca insanlarla yapılan etkileşim çalışmaları, lerkanidipinin CYP3A4’ ün tipik bir substratı olan midazolamın ya da CYP2D6’ nın tipik bir substratı olan metoprololun plazma seviyelerini değiştirmediğini göstermektedir. Bundan dolayı lerkanidipin ile CYP3A4 ve CYP2D6 tarafından metabolize edilen ilaçların biyotransformasyonunun inhibisyonu terapötik dozda beklenmez.

Eliminasyon temel olarak biyotransformasyon tarafından gerçekleştirilir.

Ortalama 8 - 10 saat terminal eliminasyon yarı ömrü hesaplanmıştır ve terapötik etki lipit zarına olan yüksek bağlanımından ötürü 24 saat sürer. Sık kullanımlarda birikme görülmemiştir.

Lerkanidipinin oral uygulaması, ilaç dozuna göre doğru orantılı plazma düzeylerinin oluşmasına neden olmaz (non-lineer kinetik). 10, 20 veya 40 mg lerkanidipin uygulanmasını takiben, aşamalı ilk geçiş metabolizasyonu satürasyonu gösterecek şekilde, doruk plazma konsantrasyonları 1:3:8 oranında ve plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altı alanı 1:4:18 oranında gözlenmiştir. Bu doğrultuda, yararlanım eğimle beraber artmaktadır.

Eliminasyon:

Lerkanidipin, CYP3A4 tarafından geniş ölçüde metabolize edilir; idrar veya dışkıda ana ilaç bulunmaz. Lerkanidipin ağırlıklı olarak inaktif metabolitlere dönüştürülmekte ve dozun yaklaşık %50’ si idrar yoluyla atılmaktadır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Günde bir kez verilen dozlar için farmakokinetiği doğrusal olmayan durum göstermektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler Hepatik hastalık:

Hafif ila orta hepatik bozukluğu olan hastalarda lerkanidipinin farmakokinetik davranışının genel hasta popülasyonunda gözlenenle benzer olduğu gösterilmiştir. Orta ila şiddetli hepatik bozukluğu olan hastalarda lerkanidipinin sistemik biyoyararlanımının yükselmesi, ilaç normalde geniş ölçüde karaciğer tarafından metabolize edildiği için muhtemeldir.

Renal hastalık:

Hafif ila orta renal disfonksiyonu olan hastalarda lerkanidipinin farmakokinetik davranışının genel hasta popülasyonunda gözlenenle benzer olduğu gösterilmiştir; şiddetli renal disfonksiyonlu veya diyalize bağlı hastalar daha yüksek ilaç seviyeleri (yaklaşık %70) göstermiştir.

Yaş:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvanlardaki farmakolojik güvenlik çalışmaları otonom sinir sistemi, merkezi sinir sistemi ya da gastrointestinal fonksiyon üzerinde antihipertansif dozlarda herhangi bir etki göstermemektedir.

Farelerde ve köpeklerde uzun süreli çalışmalarda gözlenen söz konusu etkiler, çoğunlukla abartılmış farmakodinamik aktiviteyi yansıtacak şekilde, doğrudan veya dolaylı olarak yüksek Ca-antagonist dozlarının bilinen etkileriyle bağlantılıdır.

Lerkanidipin genotoksik değildir ve karsinojenik tehlike kanıtı göstermemiştir.

Farelerde doğurganlık ve genel üreme performansı lerkanidipin tedavisi tarafından etkilenmemiştir.

Farelerde ve tavşanlarda herhangi bir teratojenik etki kanıtı bulunmamakla birlikte, farelerde yüksek dozda lerkanidipin implantasyon öncesi ve sonrası kayıplara ve fetal gelişimin gecikmesine neden olmuştur.

Lerkanidipin hidroklorür, doğum ağrıları süresince yüksek dozda kullanıldığında (12 mg/kg/gün) distosiye neden olmuştur.

Lerkanidipinin ve/veya metabolitlerinin hamile hayvanlardaki yayılımı ve anne sütüne geçişi henüz araştırılmamıştır.

Metabolitler toksisite çalışmalarında ayrıca değerlendirilmemiştir.