Uyarılar

Hem sağlıklı donörlerde hem de kanser hastalarında periferik kan progenitör hücre mobilizasyonu için koloni-uyarıcı faktörlerin (LEUKOPLUS dahil) uygulanmasından sonra,izole dalak rüptürü vakaları bildirilmiştir. Bu vakaların bir kısmı ölümcüldür.

). Duyarlı kişilerdeaşırı duyarlılık reaksiyonları gelişebilir.

a) Erişkin respiratuvar distres sendromu (ARDS)

b) Malign hücre gelişmesi

Granülosit koloni-uyarıcı faktör miyeloid hücrelerin gelişmesini in vitro artırabilir ve bazı non-miyeloid hücrelerde de in vitro benzer etkiler görülebilir.

LEUKOPLUS’ın miyelodisplastik sendromda veya kronik miyeloid lösemide etkililik ve güvenliliği tespit edilmemiştir. LEUKOPLUS bu durumlarda endike değildir. Kronik miyeloidlöseminin blast transformasyonunun tanısını akut miyeloid lösemiden ayırt etmek için özeldikkat gösterilmelidir.

Sekonder AML hastalarında güvenlilik ve etkililik verilerinin kısıtlı olması nedeniyle, LEUKOPLUS dikkatle uygulanmalıdır.

55 yaşından küçük ve sitogenetik profili iyi (t(8;21), t(15;17), ve inv(16)) olan yeni AML hastalarında, LEUKOPLUS uygulamasının güvenlilik ve etkililiği tespit edilmemiştir.

c) Sitotoksik kemoterapi uygulanan hastalardaLökositoz

0.3 MU/kg/gün’ün (3 mikrogram/kg/gün) üzerindeki dozlarda LEUKOPLUS alan hastaların %5’inden daha azında 100 x 10⁹/L veya daha yüksek lökosit sayısı görülmüştür. Bu lökositsayısına bağlanabilecek direkt bir istenmeyen etki bildirilmemiştir. Bununla birlikte, ciddilökositoz riski göz önünde bulundurularak, LEUKOPLUS tedavisi sırasında düzenli aralıklarlalökosit sayımı yapılmalıdır. Lökosit sayısı beklenen alt seviyenin 50 x 10⁹ /L üzerinde ise,LEUKOPLUS tedavisi derhal kesilmelidir. Öte yandan PKPH mobilizasyonu için uygulananLEUKOPLUS tedavisinin kesilmesi veya dozunun azaltılması ancak lökosit sayısının > 70 x10⁹/L’ye yükselmesi halinde uygundur.

Yüksek doz kemoterapi ile ilgili riskler

Hastalar yüksek doz kemoterapötikler ile tedavi edilirken çok dikkatli olunmalıdır, çünkü tümör iyileşmesinin bu tedavi ile arttığı tespit edilmemiştir ve yoğunlaştırılmış dozlarda kemoterapötikilaçlar kardiyak, pulmoner, nörolojik ve dermatolojik etkiler dahil toksisite artışına yol açabilir(lütfen kullanılan spesifik kemoterapi ajanlarının ürün bilgilerine bakınız).

Tek başına LEUKOPLUS ile tedavi, miyelosupresif kemoterapiye bağlı anemi ve trombositopeniyi önlemez. Yüksek dozda kemoterapi alma riskinden dolayı (örneğin, ürünbilgilerinde belirtilen ilacın tam dozu), hasta daha büyük anemi ve trombositopeni riski altındaolabilir. Trombosit sayısının ve hematokritin düzenli izlenmesi tavsiye edilir. Cidditrombositopeniye neden oldukları bilinen ve tek başına veya kombine edilerek kullanılankemoterapötik maddeler verilirken çok dikkatli olunmalıdır.

LEUKOPLUS ile mobilize edilen PKPH’lerin kullanımı, miyelosupresif ya da miyeloablatif kemoterapiyi takiben gelişen trombositopeninin derinliğinde ve süresinde azalma sağlamıştır.

d) Periferik kan progenitör hücrelerinin mobilizasyonu amaçlanan hastalar

Miyelosupresif veya miyeloablatif tedavinin ardından otolog periferik kan progenitör hücre transplantasyonu yapılan hastalarda:

Mobilizasyon

Önerilen iki mobilizasyon yöntemini (tek başına ya da kemik iliğini baskılayıcı kemoterapi ile kombine filgrastim uygulaması) aynı hasta grubu üzerinde karşılaştıran herhangi bir prospektifrandomize çalışma yürütülmemiştir. Gerek hastalar arasında, gerek CD34+ hücrelerininlaboratuvar tahlil sonuçları arasındaki değişkenlik düzeyi, çalışmalar arasında bir karşılaştırmayapmanın güçlüğünü ortaya koymaktadır. Bu nedenle uygun bir yöntem önermek zordur.Mobilizasyon yönteminin seçiminde, her hasta için bireysel olarak yürütülen tedavininamaçlarıyla paralel bir yaklaşım sağlanmalıdır.

Daha önce sitotoksik ilaç kullananlar

Daha önce yoğun miyelosupresif tedavi görmüş hastalarda, öngörülen minimum hücre düzeyini (> 2.0 x 10⁶/CD34+ hücre/kg) sağlamaya ya da trombosit artışını aynı düzeyde hızlandırmayayetecek seviyede PKPH mobilizasyonu gerçekleşmeyebilir.

Bazı sitotoksik ilaçlar, özellikle hematopoetik progenitör havuzu üzerinde toksisite yaratır ve progenitör mobilizasyonunu ters yönde etkileyebilir. Melfalan, karmustin (BCNU) vekarboplatin gibi ilaçların progenitör mobilizasyonu girişiminden önce uzun süre kullanılmışolması, tedavinin verimini düşürebilir. Öte yandan, melfalan, karboplatin ya da BCNU ilefilgrastimin birlikte uygulanmasının, progenitör mobilizasyonunda etkili olduğu gösterilmiştir.Bir hastaya periferik kan progenitör hücre nakli düşünülüyorsa, kök hücre mobilizasyonununtedavinin erken dönemlerinde gerçekleştirilmesi önerilmektedir. Bu gibi hastalarda, yüksek dozkemoterapi uygulamasına geçilmeden önce dolaşımdaki progenitör sayısına özellikle dikkatedilmelidir. Eğer harekete geçirilen progenitör sayısı, yukarıda verilen ölçüm kriterlerine göreyetersizse, progenitör desteği sağlanmasını gerektirmeyen alternatif tedavi şekilleridüşünülmelidir.

Progenitör hücre miktarının ölçülmesi

LEUKOPLUS tedavisi uygulanan hastalarda progenitör hücre sayısının ölçülmesi aşamasında, kullanılan kantitatif yönteme özen gösterilmelidir. CD34+ hücre sayısına ilişkin akım sitometrikanaliz sonuçları, kullanılan yönteme özgü değişkenlikler içermektedir ve başka laboratuvarlardayürütülen çalışmalara dayanarak önerilen rakamlar dikkatle yorumlanmalıdır.

İstatistiksel analiz, infüzyon yoluyla geri verilen CD34+ hücrelerinin sayısı ile yüksek doz kemoterapiyi takiben trombosit sayısında görülen artış hızı arasındaki bağıntının, karmaşık ancaksürekli bir ilişki olduğunu göstermektedir.

Çeşitli yayınlarda, yeterli düzeyde hematolojik yeniden yapılanma sağladığı belirtilmiş olan CD34+ miktarı temel alınarak, minimum artışın > 2.0 x 10⁶ hücre/kg olması gerektiği önesürülmüştür. Daha yüksek miktarlar iyileşme hızını artırmakta, bunun altında kalan değerler isedaha yavaş bir iyileşme sağlamaktadır.

Allojeneik periferik kan progenitör hücre transplantasyonu öncesinde periferik kan progenitör hücre mobilizasyonu yapılan sağlıklı donörlerde PKPH mobilizasyonu, sağlıklı donörlerdedoğrudan bir klinik yarar sağlamaz ve yalnızca allojeneik kök hücre transplantasyonuamaçlandığında düşünülmelidir.

, 4.2 Pozoloji ve uygulamaşekli/ Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler).

İncelenen kişilerin %35’inde, filgrastim uygulaması ve lökoferezden sonra geçici trombositopeni (trombositler < 100 x 10⁹/L) gözlenmiştir. Bunların arasında, trombositlerin < 50 x 10⁹/L olduğuiki olgu bildirilmiş ve bu durum lökoferez yöntemine bağlanmıştır.

Eğer birden fazla lökoferez gerekiyorsa, lökoferez öncesinde trombositleri < 100 x 10⁹/L olan donörlere özel bir dikkat gösterilmelidir; genel olarak, eğer trombositler < 75 x 10⁹/L ise aferezuygulanmamalıdır.

Antikoagüle edilen veya hemostaz defektleri olduğu bilinen donörlerde lökoferez uygulanmamalıdır.

Eğer lökosit sayıları > 70 x 10⁹/L düzeyine yükselirse, LEUKOPLUS uygulaması durdurulmalı ya da dozu azaltılmalıdır.

PKPH mobilizasyonu amacıyla G-CSF alan donörler, hematolojik göstergeler normale dönünceye kadar izlenmelidirler.

Normal donörlerde G-CSF kullanılmasının ardından, geçici sitogenetik modifikasyonlar gözlemlenmiştir. Bu değişikliklerin anlamlılığı bilinmemektedir. Donörlerin uzun dönem takibidevam etmektedir.

Yine de, LEUKOPLUS veya diğer miyeloid büyüme faktörlerinin sağlıklı donörlere uygulanması sonrasında, malign myeloid bir klona dönüşme riski göz ardı edilemez ve aferezmerkezinin, uzun dönem güvenliliğin izlenmesini sağlamak amacıyla en az 10 yıl boyunca kökhücre donörlerinin sistematik bir kaydını tutması ve takip etmesi tavsiye edilmektedir.

LEUKOPLUS ile mobilize edilmiş allojeneik periferik kan progenitör hücreleri alıcılarında özel önlemler

Güncel veriler, allojeneik PKPH grefti ve alıcı arasındaki immünolojik etkileşimlerin, kemik iliği transplantasyonu ile kıyaslandığında, akut ve kronik ’’graft versus host’’ hastalığı (GvHD)riskindeki artışla ilişkili olabileceğini göstermektedir.

e) Ciddi kronik nötropeni hastalarında

Lösemi veya miyelodiplastik sendroma (MDS) dönüşüm

Ciddi kronik nötropenilere tanı koyulurken, aplastik anemi, miyelodisplazi ve miyeloid lösemi gibi diğer hematolojik hastalıklardan ayrım yapılması için özel bir dikkat gösterilmelidir. Tamkan sayımları, trombosit sayısı ve kemik iliği morfolojisi ile karyotip değerlendirilmesi tedaviyebaşlamadan önce yapılmalıdır.

). MDS ve lösemi bu hastalığındoğal komplikasyonlarıdır ve filgrastim tedavisi ile ilişkileri belirsizdir. Başlangıçta sitogenetikdeğerlendirmeleri normal olan yaklaşık %12’lik bir hasta alt grubunda daha sonraki rutindeğerlendirme tekrarlarında monozomi 7’yi de içeren anomaliler saptanmıştır. Ciddi kroniknötropeni hastalarında anormal sitogenetik gelişimle karşılaşıldığında, LEUKOPLUS tedavisinisürdürmenin riskleri ile yararları dikkatle değerlendirilmelidir; MDS veya lösemi ortaya çıkmasıhalinde LEUKOPLUS tedavisi kesilmelidir. Ciddi kronik nötropeni hastalarının uzun sürelitedavisinin, hastaları sitogenetik anomaliler, MDS veya lösemiye dönüşüm açısından duyarlıhale getirip getirmediği henüz belirgin değildir. Kostman sendromlu hastalarda morfolojik vesitogenetik kemik iliği incelemelerinin düzenli aralıklarla (yaklaşık olarak her 12 ayda bir kez)yapılması tavsiye edilir.

Kan sayımları

Trombosit sayısı, özellikle LEUKOPLUS tedavisinin ilk haftalarında yakından izlenmelidir.

Trombositopeni geliştiren, yani trombosit sayısı 100.000/mm ’ün altına düşen hastalarda LEUKOPLUS dozunun azaltılması veya tedaviye ara verilmesi düşünülmelidir. Hücre sayısınınyakından izlenmesini gerektiren, anemi ve miyeloid progenitör hücrelerin sayısında geçiciartışlar gibi başka kan hücresi değişiklikleri meydana gelebilir.

Diğerleri

Viral enfeksiyonlar gibi, geçici nötropeniye yol açan nedenler dışlanmalıdır. Splenomegali, doğrudan doğruya filgrastim tedavisinin bir sonucudur. Araştırmalarda, ağır kronik nötropenilihastaların %31’inin palpabl splenomegalisi olduğu saptanmıştır. Radyografik olarak saptanandalaktaki hacim artışı, filgrastim tedavisinin ilk döneminde ortaya çıkar ve daha sonra belirli birdüzeyde sabit kalır. Dozu azaltmanın, splenomegalinin ilerlemesini yavaşlattığı veya durdurduğugörülmüş, hastaların %3’ünde ise splenektomi yapılması gerekmiştir. Dalağın boyutları düzenliolarak kontrol edilmelidir. Batın palpasyonu, dalak büyümesinin ortaya koyulması için yeterli biryöntemdir.

Hastaların küçük bir bölümünde hematüri/proteinüri meydana gelmiştir. Bu olayın izlenmesi amacıyla düzenli idrar incelemeleri yapılmalıdır. Yeni doğanda ve otoimmün nötropenisi olanhastalarda güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. (bkz. 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli/ Özelpopülasyonlara ilişkin ek bilgiler/ Pediyatrik popülasyon).

f) HIV enfeksiyonlu hastalarda özel önlemler

Kan sayımları

LEUKOPLUS tedavisinin özellikle ilk birkaç haftasında, mutlak nötrofil sayısı (MNS) yakından izlenmelidir. Bazı hastalar filgrastimin başlangıç dozuna çok hızla yanıt verebilirler venötrofil sayıları önemli oranda artabilir. LEUKOPLUS uygulamasının ilk 2-3 günündeMNS’nin her gün ölçülmesi önerilmektedir. Daha sonrasında, ilk iki hafta için en az haftada ikikez ve sonraki idame tedavisi süresince ise haftada bir ya da iki haftada bir MNS ölçümüyapılması önerilir. 30 MU (300 mikrogram)/gün dozunda aralıklı LEUKOPLUS uygulamasısırasında, hastanın MNS düzeylerinde zaman içinde geniş dalgalanmalar ortaya çıkabilir.Hastanın en düşük ya da alt MNS düzeylerini belirleyebilmek için, MNS ölçümü yapılacak kanörneklerinin, planlanmışLEUKOPLUS uygulamasının hemen öncesinde alınması

önerilmektedir.

Artan dozlarda miyelosupresif ilaçlar ile ilişkili risk

Tek başına LEUKOPLUS ile tedavi, miyelosupresif ilaçlara bağlı trombositopeni ve anemiyi düzeltmez. LEUKOPLUS tedavisi ile birlikte, bu ilaçların daha yüksek dozlarda veya daha çoksayıda alınması olasılığı sonucunda, hastada trombositopeni ve anemi gelişme riski daha yüksekolabilir. Kan sayımlarının düzenli olarak izlenmesi önerilmektedir (bkz. HIV enfeksiyonluhastalarda özel önlemler; Kan sayımları).

Miyelosupresyona yol açan enfeksiyonlar ve maligniteler

Nötropeni, kemik iliğini infiltre eden Mycobacterium avium kompleks gibi fırsatçı enfeksiyonlar ya da lenfoma gibi malignitelere bağlı olabilir. Kemik iliğini infiltre edici enfeksiyonlar ya damalignitesi olduğu bilinen hastalarda nötropeni tedavisi için, LEUKOPLUS uygulamasına ekolarak, altta yatan hastalığın da uygun bir şekilde tedavisi düşünülmelidir. LEUKOPLUS’ınkemik iliğini infiltre eden enfeksiyon ya da maligniteye bağlı nötropeni üzerindeki etkileri, tamolarak belirlenmemiştir.

g) Diğer özel önlemler

Hem sağlıklı donörlerde hem de kanserli hastalarda, filgrastim granülosit-koloni uyarıcı faktörlerin (G-CSF’ler) uygulanmasından sonra, izole dalak yırtılması olguları bildirilmiştir. Buolguların bazıları ölümcül olmuştur. Bu nedenle, dalak büyüklüğü dikkatli şekilde izlenmelidir(örn. klinik muayene, ultrason). Sol üst abdominal ağrı ya da omuz ağrısı bildiren donörlerdeveya hastalarda, dalak yırtılması veya büyümesi tanısı düşünülmelidir.

Literatürdeki yayınlarda, orak hücre hastalığı olan kişilerde yüksek lökosit sayılarının, olumsuz bir prognostik faktör olduğu bildirilmektedir. Bu nedenle klinisyenler, orak hücre hastalığı olankişilere LEUKOPLUS uygularken dikkatli olmalı, gerekli klinik parametreler ve laboratuvardeğerlerini yakından izlemeli ve LEUKOPLUS ile dalak büyümesi ve vazo-oklusif krizarasındaki olası ilişkiye karşı dikkatli olmalıdırlar.

Orak hücre hastalığı bulunan olgularda filgrastim kullanımı ile bazı vakalarda ölümcül olan orak hücre krizleri bildirilmiştir. Hekimler, orak hücre hastalığı bulunan hastalarda sadece potansiyelrisk ve yararların dikkatli değerlendirilmesinden sonra filgrastim kullanımını göz önünealmalıdır.

Altı aydan fazla LEUKOPLUS tedavisi gören osteoporozlu hastalarda kemik yoğunluğunun izlenmesi tavsiye edilir.

LEUKOPLUS’ın miyeloid progenitörün önemli düzeyde azaldığı hastalarda etkisi araştırılmamıştır. LEUKOPLUS, nötrofil sayısını artırıcı etki gösterirken, esas olarak nötrofilprekürsörleri üzerine etki eder. Bu nedenle, prekürsörleri azalmış olan hastalarda nötrofil cevabıdüşebilir (yoğun radyoterapi veya kemoterapi ile tedavi edilenler veya tümörle kemik iliğiinfiltre edilenler gibi).

LEUKOPLUS’ın "graft versus host" (GvHD) hastalığında etkisi tanımlanmamıştır.

Öksürük, ateş ve dispne ile birlikte pulmoner infiltrasyonun radyolojik bulgularının ortaya çıkması ve pulmoner fonksiyonda bozulma, yetişkin respiratuvar distres sendromunun (ARDS)ön işaretleri olabilir. Bu durumda, LEUKOPLUS tedavisi sonlandırılmalı ve uygun tedaviuygulanmalıdır.

LEUKOPLUS sorbitol içerir. Nadir kalıtımsal früktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

LEUKOPLUS her dozunda 1 mmol (23 mg)’den daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez”.

Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı üzerine herhangi bir etki bildirilmemiştir.