LEVOLON 500 mg 7 film tablet Farmakolojik Özellikleri
Bilim Firması
Güncelleme : 3 Temmuz 2018
5.FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER
5.1. Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Kinolon antibakteriyeller
ATC Kodu: J01MA12
Levofloksasin oral ve intravenöz uygulanabilen, florokinolonlar grubundan geniş spektrumlu sentetik bir antibiyotiktir ve ofloksasinin S(-) enantiyomeridir.
Etki mekanizması
Florokinolon grubu bir antibakteriyel ilaç olan LEVOLON, bakterilerin DNA giraz enzimini inhibe ederek bakterisid etki gösterir.
Mikrobiyolojisi
Direnç oranları coğrafik olarak ve seçilen suş için zamana bağlı olarak değişebilir ve direnç paternleri için bölgesel bilgiler, özellikle şiddetli enfeksiyonların tedavisinde göz önünde bulundurulmalıdır.
In vitro olarak LEVOLON’un aşağıda belirtilen patojenlere etkin olduğu gösterilmiştir: Gram-pozitif aerob: Enterococcus faecalis* (çok sayıda suşu sadece orta derecede duyarlıdır), Staphylococcus aureus (metisiline duyarlı)*, Staphylococcus epidermidis (metisiline duyarlı)*, Staphylococcus saprophyticus*, Streptococcus pneumoniae (çok ilaca dirençli suşlar dahil [MDRSP#])*, Streptococcus pyogenes*, Staphylococcus haemolyticus, Streptococcus Grup C ve F, Streptococcus Grup G, Streptococcus agalactiae, Streptococcus milleri, Viridans grubu streptokoklar
# MDRSP (çok ilaca dirençli Streptococcus pneumoniae) izolatları, penisilin (MİK 2 mikrog/mL), 2. kuşak sefalosporinler, makrolidler, tetrasiklinler ve trimetoprim sülfametoksazolden 2 veya daha fazla antibiyotiğe karşı dirençli olan suşları kapsamaktadır.
Gram-negatif aerob: Enterobacter cloacae*, Escherichia coli*, Haemophilus influenzae*, Haemophilus parainfluenzae*, Klebsiella pneumoniae*, Legionella pneumophila*, Moraxella catarrhalis (beta-laktamaz-pozitif /beta-laktamaz-negatif)*, Proteus mirabilis*, Pseudomonas aeruginosa*, Serratia marcescens*, Acinetobacter baumannii, Acinetobacter lwoffi, Bordetella pertussis, Citrobacter (diversus) koseri, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter sakazakii, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii*, Pantoea (Enterobacter ) agglomerans, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas fluorescens,
Gram-pozitif anaerob: Clostridium perfringens
Diğer mikroorganizmalar: Chlamydia pneumoniae*, Mycoplasma pneumoniae*, LEVOLON’un Bacillus anthracis’e karşı etkinliği hem in vitro hem de in vivo olarak kanıtlanmıştır.
5.2. Farmakokinetik özellikler
Genel özellikler
LEVOLON oral ve intravenöz yoldan uygulanmasının farmakokinetiğinde önemli bir fark bulunmamaktadır, bu nedenle oral ve intravenöz yolla uygulamanın birinden diğerine geçiş yapılarak ardışık tedavide kullanılabilir.
Emilim:
Oral yoldan uygulanan LEVOLON gastrointestinal sistemden hızla ve tamamen emilir. Oral uygulamadan sonra serum doruk konsantrasyonlarına ortalama 1 saat içinde ulaşılır. 500 veya 750 mg uygulamadan 48 saat sonra kararlı durum konsantrasyonlarına ulaşılır. Mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %99’dur.
Besinlerin oral yoldan uygulanan LEVOLON emilimine çok düşük bir etkisi vardır. Dağılım:
Tüm vücuda yaygın olarak dağıldığını gösterecek şekilde, 500 veya 750 mg LEVOLON’un tek veya tekrarlanan dozlarda uygulamasından sonra ortalama dağılım hacmi 74 ila 112 L arasındadır.
LEVOLON uygulamasından yaklaşık 3 saat sonra deri dokusunda ve blister (derideki kabarcık) sıvısında doruk konsantrasyonlara ulaşılır. Tekrarlanan tek doz 500 veya 750 mg/gün LEVOLON uygulamasından sonra elde edilen deri dokusundaki konsantrasyonu plazma konsantrasyonunun 2 katıdır. Oral tek doz 500 mg uygulamasından sonra akciğer dokusundaki konsantrasyonu plazma konsantrasyonunun 2 ila 5 katına ulaşır.
Oral yoldan 500 mg LEVOLON uygulamasından yaklaşık 1 saat sonra bronşiyal mukozada ve epitelyumu çevreleyen sıvıda maksimum konsantrasyonlar sırasıyla 8.3 mcg/g ve 10.8 mcg/mL’dir. Uygulamadan 4-6 saat sonra akciğer dokusundaki maksimum konsantrasyonu ise yaklaşık olarak 11.3 mcg/g’dır.
3 gün boyunca günde bir ya da iki kez 500 mg LEVOLON uygulamasını takiben, uygulamadan 3-4 saat sonra blister sıvısında maksimum konsantrasyonları sırasıyla 4.0 mcg/mL ve 6.7 mcg/mL’dir.
Oral yoldan 500 mg’lık tek doz LEVOLON uygulamasından 8-12 saat sonra ortalama idrar konsantrasyonu 200 mg/L’dir.
Oral yoldan 150, 300 ve 500 mg’lık tek doz LEVOLON uygulamasından 8-12 saat sonra ortalama idrar konsantrasyonları sırasıyla 44 mg/L, 91 mg/L ve 200 mg/L’dir.
3 gün boyunca günde 1 kez 500 mg LEVOLON uygulamasından sonra, 2., 6. ve 24. saatlerde prostatik dokudaki ortalama konsantrasyonları sırasıyla 8.7 mcg/g, 8.2 mcg/g ve 2.0 mcg/g’dır; ortalama prostat/ plazma konsantrasyon oranı 1.84’tür.
LEVOLON’un serebro-spinal sıvıya geçişi çok azdır.
LEVOLON’un 500 mg/gün tekrarlanan doz uygulamasından sonra görülen birikim ihmal edilebilir düzeylerde iken, günde iki kez uygulamasından sonra orta dereceli bir birikim düzeyi izlenebilir.
LEVOLON, ilaç konsantrasyonundan bağımsız olarak ve başlıca albumin olmak üzere serum proteinlerine yaklaşık %24-%38 oranında bağlanır.
Biyotransformasyon:
LEVOLON çok az oranda metabolize olur, metabolitleri desmetil-levofloksasin ve levofloksasin N-oksit’dir. Bu metabolitlerin miktarı idrarla atılan dozun %5’inden küçüktür. Levofloksasin stereokimyasal olarak stabildir ve kiral değişime uğramaz.
Eliminasyon:
Oral veya intravenöz yolla uygulanan LEVOLON’un serum yarılanma ömrü 6-8 saattir. Atılımı başlıca böbrekler yoluyla (uygulanan dozun %85’ ten fazlası) olur.
Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:
50-600 mg doz aralığında LEVOLON doğrusal bir farmakokinetik izler.
Hastalardaki karakteristik özellikler
Yaşlı hastalar:
Kreatinin klerensinde farklılığın olduğu durumlar dışında yaşlı ve genç hastalar arasında levofloksasin farmakokinetiğinde anlamlı bir fark yoktur.
Cinsiyet farklılıkları:
Kadın ve erkeklerde ayrı ayrı yapılan çalışmalar, levofloksasin farmakokinetiğinde küçükten büyüğe cinsiyet farklılıklarının olduğunu göstermiştir. Bu cinsiyet farklılıklarının kliniğe yansımasıyla ilgili herhangi bir kanıt yoktur.
Böbrek Yetmezliğinde:
Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda LEVOLON farmakokinetiği değişmektedir. Böbrek fonksiyonlarının azalmasıyla böbreklerden eliminasyon ve klerens de azalır ve eliminasyon yarılanma ömrü artar (aşağıdaki tabloda gösterildiği gibi).
Kreatinin klerensi [mL/dak] | < 20 | 20 - 40 | 50 - 80 |
Renal klerens [mL/ dak] | 13 | 26 | 57 |
Yarılanma ömrü [saat] | 35 | 27 | 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileriAkut Toksisite Fare ve sıçanlarda oral uygulamayı takiben elde edilen ortalama ölümcül doz (LD50) değerleri 15002000 mg/kg aralığındadır. Maymunlarda 500 mg/kg dozda oral uygulama kusmadan başka küçük etkilere neden olmuştur. Tekrarlayan Doz Toksisitesi Sıçan ve maymunlarda üzerinde çalışmalar 1 ay ve 6 ay süresince devam etmiştir. Sıçanlarda 1 ve 6 ay süresince uygulanan dozlar 50, 200, 800 mg/kg/gün ve 20, 80, 320 mg/kg/gün, maymunlarda ise 1 ve 6 ay süresince uygulanan dozlar 10, 30, 100 mg/kg/gün ve 10, 25, 62.5 mg/kg/gün’dür. Sıçanlarda tedavide genellikle 200 mg/kg/gün ve üzerindeki dozlarda yemek tüketiminin azalması, hematolojik ve biyokimyasal parametrelerde hafifçe değişim gibi reaksiyonlar meydana gelmiştir.. Bu çalışmalardaki hiçbir istenmeyen etkinin görülmediği seviye sırasıyla 1 ve 6 ayı takiben 200 ve 20 mg/kg/gün olarak karar verilmiştir. Maymunlarda 100 mg/kg/gün oral doz verilmesini takiben azalan vücut ağırlığı ile birlikte ve bazı hayvanlarda salivasyon, diyare ve idrar pH’ının azalması ile seyreden çok düşük seviyelerde toksisite görülmüştür. 6 aylık çalışmada hiçbir toksisite görülmemiştir. 1. ve 6. aydan sonra hiçbir istenmeyen etkinin görülmediği seviye sırasıyla 30 ve 62.5 mg/kg/gün olarak bildirilmiştir. 6 aylık çalışmalardaki hiçbir istenmeyen etkinin görülmediği seviye sıçanlarda ve maymunlarda sırasıyla 20 ve 62.5 mg/kg/gün olarak bildirilmiştir. Üreme üzerinde toksisite Levofloksasin sıçanlarda, oral olarak uygulanan 360 mg/kg/gün kadar yüksek dozlarda ya da intravenöz olarak uygulanan 100 mg/kg/gün’e kadar olan dozlarda, doğurganlık veya üreme performansı üzerinde bozulmaya neden olmamıştır. Levofloksasin sıçanlarda oral olarak uygulanan 810 mg/kg/gün kadar yüksek dozlarda ya da intravenöz olarak uygulanan 160 mg/kg/gün’e kadar olan dozlarda teratojenik etki göstermemiştir. Tavşanlara oral olarak uygulanan 50 mg/kg/gün’e kadar olan dozlarda ya da intravenöz olarak uygulanan 25 mg/kg/gün’e kadar olan dozlarda hiçbir teratojenik etki gözlenmemiştir. Levofloksasinin doğurganlık üzerinde hiçbir etkisi yoktur ve fetüs üzerindeki tek etkisi anneden gelen toksisite sonucu oluşan gecikmiş olgunlaşmadır. Genotoksisite Levofloksasin bakteriyel ya da memeli hücrelerinde gen mutasyonunu indüklememiştir. Ancak metabolik aktivasyon varlığında, in-vitro olarak 100 mikrog/mL veya üzerinde, Çin hamsterlarının akciğer hücrelerinde kromozom bozukluklarını indüklemiştir. In-vivo testler (mikronükleus, kardeş kromatid değişimi, DNA sentezi, baskın ölümcül testler) hiçbir genotoksik potansiyel göstermemiştir. Fototoksik potansiyel Farelerde yapılan çalışmalar, oral ve intravenöz uygulamadan sonra levofloksasinin yalnızca çok yüksek dozlarda fototoksik aktivitesinin olduğunu göstermiştir. Levofloksasin fotomutajenite deneylerinde genotoksik potansiyel göstermemiştir ve fotokarsinojenite deneylerinde tümör gelişimini azaltmıştır. Karsinojenik potansiyel Sıçanlar üzerinde yapılan iki yıllık bir çalışmada 0, 10, 30 ve 100 mg/kg/gün’lük dozların uygulanmasıyla hiçbir karsinojenik potansiyel gözlenmemiştir. Eklemler üzerinde toksisite Diğer florokinolonlarda olduğu gibi, levofloksasin sıçan ve köpeklerde kıkırdak üzerinde etki göstermiştir. Genç hayvanlarda bu bulgulara daha sık rastlanmıştır. Levolon ile ilgili diğer bilgiler
|